Guadesitabiini ja durvalumabi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt maksa-, haima-, sappitiehye- tai sappirakkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on oltava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason 0-1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500/mm^3) lukuun ottamatta HCC-potilaita, joille ANC >= 1000/mm^3 on sallittu
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (> 100 000 per mm^3), paitsi potilailla, joilla on HCC, joille verihiutaleiden määrä on sallittu > 60 000 per mm^3
• hemoglobiini >= 8,0 g/dl; jos potilaiden hemoglobiinitaso on alle 8, verensiirto voi täyttää kelpoisuusvaatimukset, kunhan verensiirron jälkeinen hemoglobiini pidetään arvossa >= 8,0 g/dl 7 päivää tai kauemmin
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransaminaasi (ALT) / seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei potilaalla ole maksametastaaseja tai ellei potilaalla tiedetä olevan krooninen maksasairaus (hepatiitti), jolloin ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava = < 5 x laitoksen normaalin yläraja (IULN)
• Seerumin bilirubiini = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
    • Ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana)
  • Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: >= 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut >= 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI anamneesissa kahdenvälinen munanjohdinsidonta, TAI aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen osallistumisen yhteydessä
• Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumus
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ja sairausvakuutuksen siirrettävyyttä ja vastuullisuutta koskeva laki (HIPAA), joka on saatu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimuksen, mukaan lukien seuranta
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti

• Hepatosellulaarisen karsinooman kohorttikohtaiset kriteerit:

  • Potilailla on oltava histologisesti todistettu hepatosellulaarinen karsinooma, jota ei voida soveltaa parantaviin kirurgisiin hoitovaihtoehtoihin
  • Potilaat eivät saa olla hyviä kandidaatteja paikalliseen terapiaan tutkijan määrittelemällä tavalla (eli diffuusi multifokaalinen sairaus, verisuonitauti jne.)
  • Potilailla on täytynyt olla näyttöä sorafenibin radiologisesta etenemisestä tai heillä on ollut sorafenibi-intoleranssi kliinisesti merkittävien toksisuuksien toistumisen perusteella huolimatta vähintään yhdestä annoksen pienennyksestä ja asianmukaisesta tukihoidosta. potilaat, jotka kieltäytyvät sorafenibistä, voivat saada hoitavan lääkärin asiakirjan kieltäytymisestä
  • Potilaat ovat saattaneet saada muita HCC-hoitoja, kuten embolisaatiota, kemoembolisaatiota, valtimonsisäistä kemoterapiaa, etanoli-injektiota, ablatiivista hoitoa, kryokirurgiaa tai muuta paikallista tai kohdennettua hoitoa.
  • Potilaiden Child Pugh -pistemäärän on oltava 7 pistettä tai vähemmän
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2,3 tai protrombiiniaika = < 6 sekuntia kontrollin yläpuolella
  • Potilaiden, joilla on hepatiitti B -infektio, on oltava asianmukainen viruslääkitys

• Kolangiokarsinoomakohorttikohtaiset kriteerit:

  • Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu syöpä, joka liittyy ensisijaisesti maksan sisäiseen tai ulkoiseen sappijärjestelmään tai sappirakoon, ja kliinisiä ja/tai radiologisia todisteita ei-leikkauskelvottomasta, paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta taudista; potilaat, joilla on ampullaarinen karsinooma, eivät ole tukikelpoisia
  • Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään yhdestä (mutta enintään 2) aikaisemmasta systeemisestä hoitolinjasta pitkälle edenneen sairauden yhteydessä
  • Potilaat, jotka saivat adjuvanttikemoterapiaa ja joilla oli näyttöä taudin uusiutumisesta 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä, ovat myös kelvollisia; tässä tapauksessa adjuvanttihoito lasketaan vähimmäisvaatimuksena yhdeksi edeltäväksi hoitolinjaksi; jos potilas sai adjuvanttihoitoa ja sairaus uusiutui 6 kuukauden kuluttua, potilaat ovat kelvollisia vain, jos he eivät ole läpäisseet yhtä (leikkauskelvoton tai metastaattisen) taudin uusiutumisen hoitoon käytettyä systeemistä solunsalpaajahoitoa.
  • Jos potilaalla on ollut sappipuun dekompressio viimeisen 14 päivän aikana, bilirubiinitason vakaus on varmistettava kahdella mittauksella, jotka ovat 5–7 päivän sisällä toisistaan; (toinen mittaus on suoritettava 7 päivää ennen rekisteröintiä); sekä ensimmäisen että toisen mittauksen on oltava =< 2,5 x IULN; stabiilisuus määritellään siten, että toinen mittaus on enintään yhden pisteen korkeampi kuin ensimmäinen

• Haimasyöpäkohorttikohtaiset kriteerit:

  • Potilailla tulee olla leikkauskelvoton tai metastaattinen haimasyöpä
  • Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään yhdestä aikaisemmasta metastaattisen tai ei-leikkauskelpoisen taudin hoitolinjasta tai ne ovat uusiutuneet 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian päättymisestä
  • Potilailla, joilla on maksametastaaseja, maksan on oltava alle 50 %

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat eivät saa imettää, koska ne voivat aiheuttaa synnynnäisiä poikkeavuuksia ja koska tämä hoito saattaa vahingoittaa imeväisiä
• Mikä tahansa aikaisempi hoito hypometyloivalla aineella tai PD1- tai PD-L1- tai anti-PD-L2- tai anti-CTLA4-inhibiittorilla, mukaan lukien durvalumabi (tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu erityisesti T-solujen kostimulaatio- tai tarkistuspistereitteihin); päätutkijan (PI) tulee puhdistaa kaikki immunomodulaattorit, joita ei ole kuvattu yllä.

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta >= 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ
  • Hallittu, pinnallinen virtsarakon syöpä
  • T1a tai T1b tai T1c eturauhassyöpä, jota on hoidettu säteilyllä >= 1 vuosi ennen tutkimukseen osallistumista ja eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) normaalirajoissa (WNL) hoidon jälkeen
  • T2a- tai B-eturauhassyöpä hoidettu parantavasti >= 1 vuosi ennen tutkimukseen osallistumista ja PSA:ta ei havaittu parantavan hoidon jälkeen
  • Muut varhaisen vaiheen syövät, joilla on minimaalinen uusiutumisen mahdollisuus (esim. vaiheen I kohdun limakalvosyöpä, kohdunkaulan syöpä jne.), voidaan poistaa PI:n avulla
• Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanotettu 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja 6 viikon sisällä nitrosourea tai mitomysiini C
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) >= 470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän aikana ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia; elävät heikennetyt rokotteet 30 päivän kuluessa durvalumabiannoksesta (eli 30 päivää ennen ensimmäistä annosta, durvalumabihoidon aikana ja 30 päivää durvalumabihoidon lopettamisen jälkeen); inaktivoidut rokotteet, kuten injektoitava influenssarokote, ovat sallittuja
• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE), luokka 2 tai enemmän aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö, kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia tai ei-kliinisesti merkittävät laboratorioarvojen poikkeavuudet
• Mikä tahansa aikaisempi >= 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapia-aineen käytön aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > 1. asteen
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus; ei suljeta pois potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana).
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, guadesitabiinille (SGI-110) tai jollekin apuaineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) > 160 tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) > 100 kahdessa erillisessä tapauksessa, joiden välillä on vähintään 24 tuntia), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan todisteita ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV), tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Aiempi leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai hallitsemattomat kohtaukset
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin saamisesta
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Oireet tai hallitsemattomat aivometastaasit, jotka vaativat samanaikaista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkausta, sädehoitoa ja/tai kortikosteroideja
• askites, jota ei ole lääketieteellisesti hallinnassa tai joka vaati terapeuttista paracenteesia viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
• Tunnettu keuhkotulehduksen historia tai meneillään oleva diagnoosi

• Maksasolukarsinoomakohorttikohtaiset poissulkemiskriteerit:

  • Anamneesissa maksan enkefalopatia viimeisten 12 kuukauden aikana; potilaat, jotka saavat vakaita laktuloosiannoksia ennaltaehkäisyyn tai aikaisemman hepaattisen enkefalopatian (yli 12 kuukautta sitten) seurauksena, ovat sallittuja (vain HCC-kohortti)
  • Anamneesissa on ollut ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuja viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista