Guadecitabina e Durvalumab nel trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del fegato, del pancreas, del dotto biliare o della cistifellea

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) ad eccezione dei pazienti con HCC per i quali è consentito ANC >= 1000 per mm^3
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3), ad eccezione dei pazienti con HCC per i quali è consentita una conta piastrinica > 60.000 per mm^3
• Emoglobina >= 8,0 g/dL; se i pazienti hanno un livello di emoglobina inferiore a 8, la trasfusione di sangue può soddisfare i criteri di ammissibilità purché l'emoglobina post-trasfusionale sia mantenuta a >= 8,0 g/dL per 7 giorni o più
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransaminasi (ALT)/glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche o a meno che il paziente non sia noto per avere una malattia cronica malattia del fegato (epatite) nel qual caso AST e ALT devono essere =< 5 x limite superiore normale istituzionale (IULN)
• Bilirubina sierica = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
  • I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e senza mestruazioni da >= 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Capacità di comprendere un consenso informato scritto
• Consenso informato scritto firmato e Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1

• Criteri specifici di coorte del carcinoma epatocellulare:

  • I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente provata di carcinoma epatocellulare che non sia suscettibile di opzioni terapeutiche chirurgiche curative
  • I pazienti non devono essere buoni candidati per la terapia locoregionale come determinato dallo sperimentatore (ad es. malattia multifocale diffusa, coinvolgimento vascolare, ecc.)
  • I pazienti devono aver avuto evidenza di progressione radiologica su sorafenib o avere avuto intolleranza a sorafenib come definito dalla ricorrenza di tossicità clinicamente significative nonostante almeno una riduzione della dose e un'adeguata terapia di supporto; i pazienti che rifiutano sorafenib sono idonei con documentazione di rifiuto da parte del medico curante
  • I pazienti possono aver ricevuto altri trattamenti per l'HCC come embolizzazione, chemioembolizzazione, chemioterapia intra-arteriosa, iniezione di etanolo, terapia ablativa, criochirurgia o altra terapia locoregionale o mirata
  • I pazienti devono avere un punteggio Child Pugh di 7 punti o meno
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 2,3 o tempo di protrombina =< 6 secondi sopra il controllo
  • I pazienti con infezione da epatite B devono essere in terapia antivirale appropriata

• Criteri specifici di coorte per il colangiocarcinoma:

  • - I pazienti devono avere un carcinoma primitivo del sistema biliare intra o extraepatico o della cistifellea documentato istologicamente o citologicamente con evidenza clinica e/o radiologica di malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica; i pazienti con carcinoma ampollare non sono ammissibili
  • I pazienti devono aver fallito almeno una (ma non più di 2) precedenti linee di terapia sistemica nel contesto della malattia avanzata
  • Sono ammissibili anche i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e hanno avuto evidenza di recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento del trattamento adiuvante; in questo caso, la terapia adiuvante conterà come minimo richiesto una precedente linea di terapia; se il paziente ha ricevuto un trattamento adiuvante e ha avuto una recidiva della malattia dopo 6 mesi, i pazienti saranno idonei solo dopo aver fallito un regime di chemioterapia sistemica utilizzato per trattare la recidiva della malattia (non resecabile o metastatica)
  • Se il paziente ha avuto una decompressione dell'albero biliare negli ultimi 14 giorni, la stabilità del livello di bilirubina deve essere confermata con due misurazioni a distanza di 5-7 giorni l'una dall'altra; (la seconda misurazione deve essere ottenuta entro 7 giorni prima della registrazione); sia la prima che la seconda misurazione devono essere =< 2,5 x IULN; la stabilità è definita quando la seconda misura non supera di più di un punto la prima

• Criteri specifici di coorte per il cancro al pancreas:

  • I pazienti devono avere un carcinoma pancreatico non resecabile o metastatico
  • I pazienti devono aver fallito almeno una precedente linea di terapia per malattia metastatica o non resecabile o aver avuto una recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante
  • I pazienti con metastasi epatiche devono avere un coinvolgimento del fegato < 50%.

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti non devono allattare a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti
• Qualsiasi precedente trattamento con un agente ipometilante o con un inibitore PD1 o PD-L1 o anti-PD-L2 o anti-CTLA4, incluso durvalumab (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint); qualsiasi agente immunomodulatore non descritto sopra deve essere autorizzato dal ricercatore principale (PI)

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
  • Carcinoma vescicale superficiale controllato
  • Carcinoma prostatico T1a o T1b o T1c trattato con radiazioni >= 1 anno prima dell'arruolamento nello studio e antigene prostatico specifico (PSA) entro i limiti normali (WNL) dal trattamento
  • Carcinoma prostatico T2a o b trattato in modo curativo >= 1 anno prima dell'arruolamento nello studio e PSA non rilevabile dal trattamento curativo
  • Altri tumori in stadio iniziale che hanno una minima possibilità di recidiva (ad es. carcinoma dell'endometrio in stadio I, carcinoma cervicale, ecc.) possono essere eliminati dal PI
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente; vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab (ossia, 30 giorni prima della prima dose, durante il trattamento con durvalumab e per 30 giorni dopo l'interruzione di durvalumab); sono consentiti i vaccini inattivati, come il vaccino antinfluenzale iniettabile
• Qualsiasi tossicità non risolta secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) di grado 2 o superiore derivante da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, perdita dell'udito, neuropatia periferica o anomalie di laboratorio non clinicamente significative
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado precedente >= 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > grado 1
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata; non sono esclusi i soggetti con vitiligine, malattia di Graves o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, guadecitabina (SGI-110) o qualsiasi eccipiente
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 in 2 occasioni separate separate da almeno 24 ore), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di prestare il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea o convulsioni incontrollate
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi
• Presenza di ascite non controllata dal punto di vista medico o che ha richiesto una paracentesi terapeutica negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio
• Anamnesi nota o diagnosi in corso di polmonite

• Criteri di esclusione specifici per coorte di carcinoma epatocellulare:

  • Una storia di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi; sono ammessi i pazienti che assumono dosi stabili di lattulosio per profilassi o come risultato di una precedente encefalopatia epatica (più di 12 mesi fa) (solo per la coorte HCC)
  • Una storia di sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio