Guadecitabina e Durvalumabe no Tratamento de Pacientes com Câncer Avançado de Fígado, Pancreático, Ducto Biliar ou Vesícula Biliar

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1.500 por mm^3), exceto para pacientes com CHC para os quais ANC >= 1.000 por mm^3 é permitido
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (> 100.000 por mm^3), exceto para pacientes com CHC para os quais uma contagem de plaquetas > 60.000 por mm^3 é permitida
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL; se os pacientes tiverem um nível de hemoglobina abaixo de 8, a transfusão de sangue é permitida para atender aos critérios de elegibilidade, desde que a hemoglobina pós-transfusão seja mantida >= 8,0 g/dL por 7 dias ou mais
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransaminase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes ou a menos que o paciente tenha doença crônica doença hepática (hepatite) caso em que AST e ALT devem ser =< 5 x limite superior institucional do normal (IULN)
• Bilirrubina sérica =< 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

  • Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
    • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
  • Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: >= 60 anos de idade e sem menstruação por >= 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo
• Capacidade de entender um consentimento informado por escrito
• Consentimento informado assinado e Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA) obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1

• Critérios específicos de coorte de carcinoma hepatocelular:

  • Os pacientes devem ter um diagnóstico comprovado histologicamente de carcinoma hepatocelular que não seja passível de opções terapêuticas cirúrgicas curativas
  • Os pacientes não devem ser bons candidatos para terapia locorregional, conforme determinado pelo investigador (ou seja, doença multifocal difusa, envolvimento vascular, etc.)
  • Os pacientes devem ter evidências de progressão radiológica com sorafenibe ou intolerância ao sorafenibe, conforme definido pela recorrência de toxicidades clinicamente significativas, apesar de uma redução mínima de uma dose e cuidados de suporte apropriados; os pacientes que recusam o sorafenibe são elegíveis com documentação de recusa pelo médico assistente
  • Os pacientes podem ter recebido outro tratamento para CHC, como embolização, quimioembolização, quimioterapia intra-arterial, injeção de etanol, terapia ablativa, criocirurgia ou outra terapia locorregional ou direcionada
  • Os pacientes devem ter uma pontuação de Child Pugh de 7 pontos ou menos
  • Razão normalizada internacional (INR) =< 2,3 ou tempo de protrombina =< 6 segundos acima do controle
  • Pacientes com infecção por hepatite B devem estar em terapia antiviral apropriada

• Critérios específicos da coorte de colangiocarcinoma:

  • Os pacientes devem ter carcinoma primário documentado histológica ou citologicamente no sistema biliar intra ou extra-hepático ou na vesícula biliar com evidência clínica e/ou radiológica de doença irressecável, localmente avançada ou metastática; pacientes com carcinoma ampular não são elegíveis
  • Os pacientes devem ter falhado em pelo menos uma (mas não mais de 2) linha anterior de terapia sistêmica no cenário de doença avançada
  • Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante e apresentaram evidência de recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante também são elegíveis; neste caso, a terapia adjuvante contará como mínimo necessário uma linha prévia de terapia; se o paciente recebeu tratamento adjuvante e teve recorrência da doença após 6 meses, os pacientes só serão elegíveis após falha em um regime de quimioterapia sistêmica usado para tratar a recorrência da doença (irressecável ou metastática)
  • Se o paciente teve descompressão da árvore biliar nos últimos 14 dias, a estabilidade do nível de bilirrubina precisa ser confirmada com duas medições com intervalo de 5 a 7 dias uma da outra; (a segunda medição deve ser obtida até 7 dias antes do registro); tanto a primeira como a segunda medição devem ser =< 2,5 x IULN; a estabilidade é definida como a segunda medição sendo não mais do que um ponto maior que a primeira

• Critérios específicos de coorte de câncer de pâncreas:

  • Os pacientes devem ter câncer pancreático irressecável ou metastático
  • Os pacientes devem ter falhado em pelo menos uma linha anterior de terapia para doença metastática ou irressecável ou recorrer dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante
  • Pacientes com metástases hepáticas devem ter < 50% de envolvimento do fígado

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Os pacientes não devem estar amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes
• Qualquer tratamento anterior com um agente hipometilante, ou com um inibidor de PD1 ou PD-L1 ou anti-PD-L2 ou anti-CTLA4, incluindo durvalumabe (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação); qualquer agente imunomodulador que não esteja descrito acima deve ser liberado pelo investigador principal (PI)

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
  • Carcinoma de bexiga superficial controlado
  • Carcinoma da próstata T1a ou T1b ou T1c tratado com radiação >= 1 ano antes da inclusão no estudo e antígeno específico da próstata (PSA) dentro dos limites normais (WNL) desde o tratamento
  • Carcinoma de próstata T2a ou b tratado curativamente >= 1 ano antes da inclusão no estudo e PSA indetectável desde o tratamento curativo
  • Outros cânceres em estágio inicial que têm uma chance mínima de recorrência (ou seja, câncer de endométrio estágio I, câncer cervical, etc.) podem ser eliminados pelo PI
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente; vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após a administração de durvalumabe (ou seja, 30 dias antes da primeira dose, durante o tratamento com durvalumabe e por 30 dias após a descontinuação de durvalumabe); vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são permitidas
• Qualquer toxicidade não resolvida Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou mais de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, perda auditiva, neuropatia periférica ou anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau anterior >= 3 (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > grau 1
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia; indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou prévia documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, guadecitabina (SGI-110) ou qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 160 ou pressão arterial diastólica (PAD) > 100 em 2 ocasiões separadas separadas por pelo menos 24 horas), angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• História de carcinomatose leptomeníngea ou convulsões descontroladas
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides
• Presença de ascite não controlada clinicamente ou que exigiu uma paracentese terapêutica nos últimos 3 meses antes do início da terapia em estudo
• História conhecida ou diagnóstico contínuo de pneumonite

• Critérios de exclusão específicos de coorte de carcinoma hepatocelular:

  • História de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses; pacientes em doses estáveis ​​de lactulose para profilaxia ou como resultado de encefalopatia hepática prévia (há mais de 12 meses) são permitidos (somente para coorte de CHC)
  • Histórico de sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses antes do início da terapia em estudo