Guadecitabina y durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado de hígado, páncreas, vías biliares o vesícula biliar

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3) excepto para pacientes con HCC para quienes se permite ANC >= 1000 por mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (> 100 000 por mm^3), excepto para pacientes con HCC para quienes se permite un recuento de plaquetas > 60 000 por mm^3
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL; si los pacientes tienen un nivel de hemoglobina por debajo de 8, se permite la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de elegibilidad siempre que la hemoglobina posterior a la transfusión se mantenga en >= 8,0 g/dl durante 7 días o más
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransaminasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas o que se sepa que el paciente tiene enfermedad hepática (hepatitis) en cuyo caso AST y ALT deben ser =< 5 x límite superior institucional de normalidad (IULN)
• Bilirrubina sérica = < 2,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• Depuración de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
    • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
  • Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• Capacidad para comprender un consentimiento informado por escrito
• Consentimiento informado por escrito firmado y Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1

• Criterios específicos de la cohorte de carcinoma hepatocelular:

  • Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente probado de carcinoma hepatocelular que no sea susceptible de opciones terapéuticas quirúrgicas curativas.
  • Los pacientes no deben ser buenos candidatos para la terapia locorregional según lo determine el investigador (es decir, enfermedad multifocal difusa, afectación vascular, etc.)
  • Los pacientes deben haber tenido evidencia de progresión radiológica con sorafenib o haber tenido intolerancia a sorafenib definida por la recurrencia de toxicidades clínicamente significativas a pesar de una reducción mínima de una dosis y cuidados de apoyo apropiados; los pacientes que rechazan el sorafenib son elegibles con la documentación del rechazo por parte del médico tratante
  • Los pacientes pueden haber recibido otro tratamiento para el CHC, como embolización, quimioembolización, quimioterapia intraarterial, inyección de etanol, terapia ablativa, criocirugía u otra terapia locorregional o dirigida.
  • Los pacientes deben tener una puntuación Child Pugh de 7 puntos o menos.
  • Relación internacional normalizada (INR) = < 2,3 o tiempo de protrombina = < 6 segundos por encima del control
  • Los pacientes con infección por hepatitis B deben recibir una terapia antiviral adecuada.

• Criterios específicos de la cohorte de colangiocarcinoma:

  • Los pacientes deben tener un carcinoma primario documentado histológica o citológicamente en el sistema biliar intrahepático o extrahepático o en la vesícula biliar con evidencia clínica y/o radiológica de enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica; los pacientes con carcinoma ampular no son elegibles
  • Los pacientes deben haber fracasado en al menos una (pero no más de 2) líneas previas de terapia sistémica en el entorno de enfermedad avanzada
  • Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante y tuvieron evidencia de recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante también son elegibles; en este caso, la terapia adyuvante contará como mínimo requerido una línea de terapia previa; si el paciente recibió tratamiento adyuvante y tuvo recurrencia de la enfermedad después de 6 meses, los pacientes solo serán elegibles después de que falle un régimen de quimioterapia sistémica utilizada para tratar la recurrencia de la enfermedad (irresecable o metastásica)
  • Si el paciente ha tenido una descompresión del árbol biliar en los últimos 14 días, la estabilidad del nivel de bilirrubina debe confirmarse con dos mediciones con una diferencia de entre 5 y 7 días; (la segunda medición debe obtenerse dentro de los 7 días anteriores al registro); tanto la primera como la segunda medida deben ser =< 2,5 x ILN; la estabilidad se define como que la segunda medición no es más de un punto más alta que la primera

• Criterios específicos de la cohorte de cáncer de páncreas:

  • Los pacientes deben tener cáncer de páncreas irresecable o metastásico.
  • Los pacientes deben haber fracasado en al menos una línea de terapia anterior para la enfermedad metastásica o no resecable o haber recurrido dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.
  • Los pacientes con metástasis hepáticas deben tener < 50% de afectación del hígado

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes no deben estar amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen de dañar a los lactantes.
• Cualquier tratamiento previo con un agente hipometilante, o con un inhibidor de PD1 o PD-L1 o anti-PD-L2 o anti-CTLA4, incluido durvalumab (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control); cualquier agente inmunomodulador que no se describa anteriormente debe ser aprobado por el investigador principal (PI)

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
  • Carcinoma de vejiga superficial controlado
  • Carcinoma de próstata T1a o T1b o T1c tratado con radiación >= 1 año antes de la inscripción en el estudio y antígeno prostático específico (PSA) dentro de los límites normales (WNL) desde el tratamiento
  • Carcinoma de próstata T2a o b tratado de forma curativa >= 1 año antes de la inscripción en el estudio y PSA indetectable desde el tratamiento curativo
  • Otros cánceres en etapa temprana que tienen una posibilidad mínima de recurrencia (es decir, cáncer de endometrio en etapa I, cáncer de cuello uterino, etc.) pueden ser eliminados por el PI
• Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente; vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores a la dosificación de durvalumab (es decir, 30 días antes de la primera dosis, durante el tratamiento con durvalumab y durante los 30 días posteriores a la interrupción de durvalumab); Se permiten las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza.
• Cualquier toxicidad no resuelta Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 2 o más de una terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia, pérdida de audición, neuropatía periférica o anomalías de laboratorio clínicamente no significativas
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado >= 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > grado 1 no resuelto
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada; No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, guadecitabina (SGI-110) o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica (PAS) > 160 o presión arterial diastólica (PAD) > 100 en 2 ocasiones distintas separadas por al menos 24 horas), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea o convulsiones no controladas
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
• Presencia de ascitis que no está médicamente controlada o que requirió una paracentesis terapéutica en los últimos 3 meses antes del inicio de la terapia del estudio
• Antecedentes conocidos o diagnóstico en curso de neumonitis.

• Criterios de exclusión específicos de la cohorte de carcinoma hepatocelular:

  • Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses; Se permiten pacientes con dosis estables de lactulosa para la profilaxis o como resultado de una encefalopatía hepática previa (hace más de 12 meses) (solo para la cohorte de CHC)
  • Antecedentes de hemorragia esofágica o várices gástricas en los últimos 6 meses antes del inicio de la terapia del estudio.