Guadecitabine et Durvalumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer avancé du foie, du pancréas, des voies biliaires ou de la vésicule biliaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3) sauf pour les patients atteints de CHC pour lesquels un ANC >= 1000 par mm^3 est autorisé
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (> 100 000 par mm^3), sauf pour les patients atteints de CHC pour lesquels une numération plaquettaire > 60 000 par mm^3 est autorisée
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL ; si les patients ont un taux d'hémoglobine inférieur à 8, la transfusion sanguine est autorisée à répondre aux critères d'éligibilité tant que l'hémoglobine post-transfusionnelle est maintenue à> = 8,0 g / dL pendant 7 jours ou plus
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransaminase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes ou si le patient est connu pour avoir une maladie chronique maladie du foie (hépatite) auquel cas AST et ALT doivent être =< 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
• Bilirubine sérique = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Clairance de la créatinine (CL) sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

  • Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
  • Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : >= 60 ans et absence de règles depuis >= 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude
• Capacité à comprendre un consentement éclairé écrit
• Consentement éclairé écrit signé et loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie (HIPAA) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1

• Critères spécifiques à la cohorte de carcinome hépatocellulaire :

  • Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement prouvé de carcinome hépatocellulaire qui ne se prête pas aux options thérapeutiques chirurgicales curatives
  • Les patients ne doivent pas être de bons candidats pour une thérapie locorégionale telle que déterminée par l'investigateur (c'est-à-dire une maladie multifocale diffuse, une atteinte vasculaire, etc.)
  • Les patients doivent avoir présenté des signes de progression radiologique sous sorafénib ou avoir présenté une intolérance au sorafénib telle que définie par la récurrence de toxicités cliniquement significatives malgré au moins une réduction de dose et des soins de soutien appropriés ; les patients qui refusent le sorafénib sont éligibles avec une documentation de refus par le médecin traitant
  • Les patients peuvent avoir reçu d'autres traitements pour le CHC tels que l'embolisation, la chimioembolisation, la chimiothérapie intra-artérielle, l'injection d'éthanol, la thérapie ablative, la cryochirurgie ou une autre thérapie locorégionale ou ciblée
  • Les patients doivent avoir un score Child Pugh de 7 points ou moins
  • Rapport international normalisé (INR) =< 2,3 ou temps de prothrombine =< 6 secondes au-dessus du contrôle
  • Les patients infectés par l'hépatite B doivent suivre un traitement antiviral approprié

• Critères spécifiques à la cohorte de cholangiocarcinome :

  • Les patients doivent avoir un carcinome histologiquement ou cytologiquement documenté primaire du système biliaire intra- ou extra-hépatique ou de la vésicule biliaire avec des signes cliniques et/ou radiologiques de maladie non résécable, localement avancée ou métastatique ; les patients atteints de carcinome ampullaire ne sont pas éligibles
  • Les patients doivent avoir échoué au moins une (mais pas plus de 2) lignes antérieures de traitement systémique dans le cadre de la maladie avancée
  • Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante et qui ont présenté des signes de récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant sont également éligibles ; dans ce cas, le traitement adjuvant comptera comme le minimum requis d'une ligne de traitement antérieure ; si le patient a reçu un traitement adjuvant et a eu une récidive de la maladie après 6 mois, les patients ne seront éligibles qu'après échec d'un schéma de chimiothérapie systémique utilisé pour traiter la récidive de la maladie (non résécable ou métastatique)
  • Si le patient a subi une décompression de l'arbre biliaire au cours des 14 derniers jours, la stabilité du taux de bilirubine doit être confirmée par deux mesures à 5 à 7 jours d'intervalle ; (la seconde mesure doit être obtenue dans les 7 jours précédant l'inscription) ; la première et la deuxième mesure doivent être =< 2,5 x IULN ; la stabilité est définie comme la deuxième mesure ne dépassant pas de plus d'un point la première

• Critères spécifiques à la cohorte du cancer du pancréas :

  • Les patients doivent avoir un cancer du pancréas non résécable ou métastatique
  • Les patients doivent avoir échoué au moins une ligne de traitement antérieure pour une maladie métastatique ou non résécable ou avoir récidivé dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante
  • Les patients présentant des métastases hépatiques doivent avoir une atteinte < 50 % du foie

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients ne doivent pas allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.
• Tout traitement antérieur avec un agent hypométhylant, ou avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1 ou anti-PD-L2 ou anti-CTLA4, y compris le durvalumab (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle) ; tout agent immunomodulateur qui n'est pas décrit ci-dessus doit être autorisé par le chercheur principal (PI)

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
  • Carcinome superficiel de la vessie contrôlé
  • Carcinome de la prostate T1a ou T1b ou T1c traité par radiothérapie >= 1 an avant l'inscription à l'étude et antigène spécifique de la prostate (PSA) dans les limites normales (WNL) depuis le traitement
  • Carcinome de la prostate T2a ou b traité de manière curative >= 1 an avant l'inscription à l'étude et PSA indétectable depuis le traitement curatif
  • D'autres cancers à un stade précoce qui ont un risque minime de récidive (c'est-à-dire le cancer de l'endomètre de stade I, le cancer du col de l'utérus, etc.) peuvent être éliminés par l'IP
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et dans les 6 semaines pour nitrosourée ou mitomycine C
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent ; vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant l'administration de durvalumab (c'est-à-dire 30 jours avant la première dose, pendant le traitement par durvalumab et pendant 30 jours après l'arrêt du durvalumab) ; les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés
• Toute toxicité non résolue Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 ou plus d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la perte auditive, de la neuropathie périphérique ou des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives
• Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade antérieur >= 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > grade 1
• Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée ; les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, à la guadécitabine (SGI-110) ou à tout excipient
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 160 ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 100 à 2 occasions distinctes séparées par au moins 24 heures), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettre la capacité du sujet à donner son consentement éclairé écrit
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée ou de convulsions incontrôlées
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes
• Présence d'ascite qui n'est pas médicalement contrôlée ou qui a nécessité une paracentèse thérapeutique au cours des 3 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents connus ou diagnostic en cours de pneumonite

• Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte de carcinome hépatocellulaire :

  • Antécédents d'encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois ; les patients recevant des doses stables de lactulose en prophylaxie ou à la suite d'une encéphalopathie hépatique antérieure (il y a plus de 12 mois) sont autorisés (uniquement pour la cohorte CHC)
  • Antécédents de saignements de varices oesophagiennes ou gastriques au cours des 6 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude