Guadecitabin og Durvalumab i behandling av pasienter med avansert lever-, bukspyttkjertel-, galle- eller galleblærekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) bortsett fra pasienter med HCC for hvem ANC >= 1000 per mm^3 er tillatt
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (> 100 000 per mm^3), unntatt for pasienter med HCC for hvem et blodplatetall > 60 000 per mm^3 er tillatt
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL; hvis pasienter har et hemoglobinnivå under 8, tillates blodtransfusjon å oppfylle kvalifikasjonskriteriene så lenge hemoglobin etter transfusjon opprettholdes på >= 8,0 g/dL i 7 dager eller lenger
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT) og alaninaminotransaminase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede eller med mindre pasienten er kjent for å ha kroniske leversykdom (hepatitt) i hvilket tilfelle ASAT og ALAT må være =< 5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
• Serumbilirubin =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinoppsamling for å bestemme kreatininclearance

• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter fullført behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

  • En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene)
  • Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: >= 60 år og ingen menstruasjon i >= 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykke
• Signert skriftlig informert samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier

• Hepatocellulært karsinom kohort spesifikke kriterier:

  • Pasienter må ha en histologisk bevist diagnose av hepatocellulært karsinom som ikke er mottakelig for kurative kirurgiske terapeutiske alternativer
  • Pasienter må ikke være gode kandidater for lokoregional terapi som bestemt av utrederen (dvs. diffus multifokal sykdom, vaskulær involvering osv.)
  • Pasienter må ha hatt tegn på radiologisk progresjon på sorafenib eller ha hatt intoleranse overfor sorafenib som definert ved tilbakefall av klinisk signifikant toksisitet til tross for minimum én dosereduksjon og passende støttebehandling; pasienter som nekter sorafenib er kvalifisert med dokumentasjon på avslag fra behandlende lege
  • Pasienter kan ha mottatt annen behandling for HCC som embolisering, kjemoembolisering, intraarteriell kjemoterapi, etanolinjeksjon, ablativ terapi, kryokirurgi eller annen lokoregional eller målrettet terapi
  • Pasienter må ha en Child Pugh-score på 7 poeng eller mindre
  • International normalized ratio (INR) =< 2,3 eller protrombintid =< 6 sekunder over kontroll
  • Pasienter med hepatitt B-infeksjon må ha passende antiviral behandling

• Cholangiocarcinoma kohort spesifikke kriterier:

  • Pasienter må ha histologisk eller cytologisk dokumentert karsinom primært til det intra- eller ekstrahepatiske gallesystemet eller galleblæren med kliniske og/eller radiologiske tegn på uopererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom; Pasienter med ampulært karsinom er ikke kvalifisert
  • Pasienter må ha mislyktes i minst én (men ikke mer enn 2) tidligere systemisk behandlingslinje i avansert sykdom.
  • Pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi og hadde tegn på tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling er også kvalifisert; i dette tilfellet vil adjuvansterapien telle som minimumskravet én tidligere behandlingslinje; hvis pasienten mottok adjuvant behandling og hadde tilbakefall av sykdom etter 6 måneder, vil pasienter bare være kvalifisert etter å ha mislyktes i ett regime med systemisk kjemoterapi brukt til å behandle (ikke-opererbar eller metastatisk) sykdomsresidiv
  • Hvis pasienten har hatt dekompresjon av galletreet i løpet av de siste 14 dagene, må stabiliteten til bilirubinnivået bekreftes med to målinger som er innenfor 5 til 7 dager fra hverandre; (den andre målingen må oppnås innen 7 dager før registrering); både den første og andre målingen må være =< 2,5 x IULN; stabilitet er definert som at den andre målingen ikke er mer enn ett punkt høyere enn den første

• Kohortspesifikke kriterier for bukspyttkjertelkreft:

  • Pasienter må ha inoperabel eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen
  • Pasienter må ha mislyktes i minst én tidligere behandlingslinje for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom eller ha gjentatt seg innen 6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi
  • Pasienter med levermetastaser må ha < 50 % involvering av leveren

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter må ikke ammende på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet for å skade ammende spedbarn
• Enhver tidligere behandling med et hypometylerende middel, eller med en PD1- eller PD-L1- eller anti-PD-L2- eller anti-CTLA4-hemmer, inkludert durvalumab (eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier); ethvert immunmodulerende middel som ikke er beskrevet ovenfor, bør godkjennes av hovedforskeren (PI)

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 3 år før den første dosen av studiemedikamentet
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
  • Kontrollert, overfladisk blærekarsinom
  • T1a eller T1b eller T1c prostatakarsinom behandlet med stråling >= 1 år før studieregistrering og prostataspesifikt antigen (PSA) innenfor normale grenser (WNL) siden behandling
  • T2a eller b prostatakarsinom behandlet kurativt >= 1 år før studieregistrering og PSA uoppdagelig siden kurativ behandling
  • Andre kreftformer i tidlig stadium som har en minimal sjanse for tilbakefall (dvs. stadium I endometriekreft, livmorhalskreft, etc.) kan fjernes av PI
• Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet og innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid; levende svekkede vaksiner innen 30 dager etter durvalumab-dosering (dvs. 30 dager før første dose, under behandling med durvalumab og i 30 dager etter seponering av durvalumab); inaktiverte vaksiner, slik som injiserbar influensavaksine, er tillatt
• Eventuell uløst toksisitet Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller mer fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia, hørselstap, perifer nevropati eller ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik
• Enhver tidligere grad >= 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom; personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, guadecitabin (SGI-110) eller andre hjelpestoffer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (SBP) > 160 eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 100 ved 2 separate anledninger atskilt med minst 24 timer), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktiv blødningsdiatese inkludert alle personer som er kjent for å ha bevis på humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Anamnese med leptomeningeal karsinomatose eller ukontrollerte anfall
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
• Tilstedeværelse av ascites som ikke er medisinsk kontrollert eller som krevde en terapeutisk paracentese innen de siste 3 månedene før oppstart av studieterapi
• Kjent historie eller pågående diagnose av pneumonitt

• Hepatocellulært karsinom kohort spesifikke eksklusjonskriterier:

  • En historie med hepatisk encefalopati i løpet av de siste 12 månedene; Pasienter på stabile doser av laktulose for profylakse eller som et resultat av tidligere hepatisk encefalopati (mer enn 12 måneder siden) er tillatt (kun for HCC-kohort)
  • En historie med blødende esophageal eller gastriske varicer i løpet av de siste 6 månedene før oppstart av studieterapi