Pevonedistat ensamt och i kombination med kemoterapi hos patienter med mesoteliom

Inklusionskriterier:

Båda kohorterna:

• Patienter måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av epiteloid, sarcomatoid eller malignt pleura- eller peritonealt mesoteliom av blandtyp som inte är mottagligt för kirurgi.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt de modifierade RECIST-kriterierna för pleuralt mesoteliom, eller standard RECIST för peritonealt mesoteliom. Patienterna måste ha tillräckligt vävnadsprov tillgängligt för molekylär profilering med MSK-IMPACT (arkiverat vävnadsblock eller 15-20 ofärgade objektglas). Patienterna kommer att underteckna ett separat informerat dokument (IRB #12-245) för att tillåta detta att utföras.
• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.
• Karnofskys prestandastatus ≥ 70 %.
• Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Kliniska laboratorievärden inom följande parametrar (upprepa om mer än 7 dagar före den första dosen):

  °Albumin > 2,7 g/dL

• Patienter måste ha adekvat leverfunktion enligt definitionen av:

  • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ övre normalgräns (ULN) förutom hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN för direkt bilirubin.

• Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.

• Kvinnliga patienter som

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder:
  • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel.)
• Undertecknat informerat samtycke

Kohort 1:

• Patienter måste ha fått minst en och högst fyra tidigare systemiska behandlingsregimer. Minst en av kurerna måste ha inkluderat pemetrexed och en platina.
• Patienter måste ha MM som hyser en NF2-mutation som tros orsaka funktionell förlust av NF2-proteinet som bestämts av någon CLIA-labbcertifierad NGS-plattform eller så måste NF2-förlust dokumenteras av CLIA-certifierad IHC.

Kohort 2:

• Patienter får inte tidigare ha fått behandling med kemoterapi för MM.
• Patienter får inte ha ≥ grad 2 perifer neuropati.
• Patienter får inte ha > grad 2 hörselnedsättning.

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande får strålbehandling, eller som har fått strålning inom 2 veckor från terapistart. Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under kursen av studien.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion.
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:
  • Instabil angina
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Hear Association [NYHA] klass III eller IV
  • Hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom ACS, MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har hjärtsymtom kan registreras.
  • Kardiomyopati
  • Kliniskt signifikant arytmi:
  • Polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes.
  • Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib ≥ 6 månader.
  • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening
  • Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation
  • Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib under en period på minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår)
  • Symtomatisk pulmonell hypertoni
  • Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet.
  • Känd historia av HIV-seropositivitet
• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion Obs! Patienter som har isolerad positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. i en miljö med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar hepatit B viral belastning. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd.
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg).
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Patienter med en för närvarande aktiv andra malignitet som kräver behandling.
• Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie.