Pevonedistat samodzielnie iw połączeniu z chemioterapią u pacjentów z międzybłoniakiem

Kryteria przyjęcia:

Obie kohorty:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie nabłoniaka, mięsaka lub międzybłoniaka opłucnej lub otrzewnej typu mieszanego, który nie kwalifikuje się do operacji.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST dla międzybłoniaka opłucnej lub standardowymi RECIST dla międzybłoniaka otrzewnej. Pacjenci muszą mieć dostęp do odpowiedniej próbki tkanki do profilowania molekularnego za pomocą MSK-IMPACT (archiwizowany blok tkanki lub 15-20 niebarwionych szkiełek). Pacjenci podpiszą oddzielny świadomy dokument (IRB nr 12-245), aby umożliwić to wykonanie.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70%.
• Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN.

• Kliniczne wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów (powtórzyć, jeśli więcej niż 7 dni przed pierwszą dawką):

  °Albumina > 2,7 g/dl

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, określoną przez:

  • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN bilirubiny bezpośredniej.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego określoną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl.

• Pacjentki, które

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym:
  • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem) lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
• Podpisana świadoma zgoda

Kohorta 1:

• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden i nie więcej niż cztery schematy leczenia systemowego. Co najmniej jeden ze schematów musiał zawierać pemetreksed i platynę.
• Pacjenci muszą mieć szpiczaka mnogiego, który zawiera mutację NF2, która uważa się za powodującą funkcjonalną utratę białka NF2, jak określono na platformie NGS z certyfikatem laboratorium CLIA, lub utrata NF2 musi być udokumentowana przez IHC z certyfikatem CLIA.

Kohorta 2:

• Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni chemioterapią z powodu szpiczaka mnogiego.
• Pacjenci nie mogą mieć neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2.
• Pacjenci nie mogą mieć ubytków słuchu > stopnia 2.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie poddawani radioterapii lub poddani radioterapii w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji w trakcie kursu badania.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej rozpoznano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Zastoinowa niewydolność serca (New York Hear Association [NYHA] klasa III lub IV
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak OZW, zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni.
  • Kardiomiopatia
  • Klinicznie istotna arytmia:
  • Polimorficzne migotanie komór lub torsade de pointes.
  • Utrwalone migotanie przedsionków [a fib] zdefiniowane jako ciągłe migotanie przedsionków ≥ 6 miesięcy.
  • Trwałe fib, zdefiniowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja
  • Pacjenci z napadowym fib lub < Gr 3 a fib przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
  • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inne wady zastawkowe (w toku)
  • Objawowe nadciśnienie płucne
  • Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyku, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku.
  • Znana historia seropozytywności HIV
• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub rozpoznane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. przy ujemnym wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym poziomie przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne wirusowe zapalenie wątroby typu B miano wirusa. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
• Wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość występowania (QTc) ≥500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci z aktualnie aktywnym drugim nowotworem złośliwym wymagającym leczenia.
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania.