Pevonedistat allein und in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Mesotheliom

Einschlusskriterien:

Beide Kohorten:

• Bei den Patienten muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines epitheloiden, sarkomatoiden oder malignen Pleura- oder Peritonealmesothelioms gemischten Typs vorliegen, das einer Operation nicht zugänglich ist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien für Pleuramesotheliome oder den Standard-RECIST-Kriterien für Peritonealmesotheliome haben. Den Patienten muss ausreichend Gewebeprobe für die molekulare Profilierung mit MSK-IMPACT zur Verfügung stehen (archivierter Gewebeblock oder 15–20 ungefärbte Objektträger). Die Patienten unterzeichnen ein separates Informationsdokument (IRB Nr. 12-245), damit dies durchgeführt werden kann.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %.
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter (Wiederholung, wenn mehr als 7 Tage vor der ersten Dosis):

  °Albumin > 2,7 g/dL

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, wie definiert durch:

  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN des direkten Bilirubins ist.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, wie definiert durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.

• Patientinnen, die

  • Sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • Sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:
  • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

• Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
• Unterzeichnete Einverständniserklärung

Kohorte 1:

• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine und höchstens vier systemische Therapieschemata erhalten haben. Mindestens eine der Therapien muss Pemetrexed und ein Platin enthalten haben.
• Patienten müssen an MM leiden, das eine NF2-Mutation enthält, von der angenommen wird, dass sie einen funktionellen Verlust des NF2-Proteins verursacht, wie von einer vom CLIA-Labor zertifizierten NGS-Plattform festgestellt wurde, oder der NF2-Verlust muss von einem CLIA-zertifizierten IHC dokumentiert werden.

Kohorte 2:

• Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie gegen MM erhalten haben.
• Die Patienten dürfen keine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 haben.
• Die Patienten dürfen keine Hördefizite > Grad 2 haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit eine Strahlentherapie erhalten oder die innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Therapie eine Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation (definiert als die Notwendigkeit einer Vollnarkose) erholt haben oder Patienten, die im Laufe des Kurses möglicherweise eine größere Operation benötigen der Studie.
• Innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde oder bereits zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde und Anzeichen einer Resterkrankung vorliegen. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.
• Lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat.
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutungsstörung.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

  • Bekannte Herz-Lungen-Erkrankung, definiert als:
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz (New York Hear Association [NYHA] Klasse III oder IV).
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die mehr als 6 Monate vor dem Screening eine ischämische Herzerkrankung wie ACS, MI und/oder Revaskularisation hatten und keine Herzsymptome haben, können teilnehmen.
  • Kardiomyopathie
  • Klinisch signifikante Arrhythmie:
  • Polymorphes Kammerflimmern oder Torsade de pointes.
  • Permanentes Vorhofflimmern [Vorhofflimmern], definiert als anhaltendes Vorhofflimmern ≥ 6 Monate.
  • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage anhält und/oder in den 4 Wochen vor dem Screening eine Kardioversion erfordert
  • Fib Grad 3, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. B. Herzschrittmacher) oder Ablation
  • Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < Gr. 3 über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen sich einschreiben, sofern ihre Rate durch ein stabiles Regime kontrolliert wird.
  • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Klappenerkrankung (anhaltend)
  • Symptomatische pulmonale Hypertonie
  • Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika, antivirale oder antimykotische Medikamente innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienmedikation erfordert.
  • Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Bekanntermaßen seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Patienten mit isoliertem positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis B haben Viruslast. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn bei ihnen eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast vorliegt.
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥500 ms, berechnet nach institutionellen Richtlinien.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Radionuklidangiographie.
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serumschwangerschaftstest während des Screeningzeitraums oder einen positiven Urinschwangerschaftstest am ersten Tag vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) Sperma zu spenden.
• Patienten mit einem aktuell aktiven zweiten Malignom, das einer Behandlung bedarf.
• Behandlung mit klinisch signifikanten Stoffwechselenzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch bedeutsame Induktoren von Stoffwechselenzymen sind während dieser Studie nicht zulässig.