Pevonedistat seul et en association avec une chimiothérapie chez les patients atteints de mésothéliome

Critère d'intégration:

Les deux cohortes :

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de mésothéliome pleural ou péritonéal malin épithélioïde, sarcomatoïde ou de type mixte qui ne se prête pas à la chirurgie.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural ou les critères RECIST standard pour le mésothéliome péritonéal. Les patients doivent disposer d'un échantillon de tissu adéquat pour le profilage moléculaire avec MSK-IMPACT (bloc de tissu archivé ou 15 à 20 lames non colorées). Les patients signeront un document informé séparé (IRB #12-245) pour permettre que cela soit effectué.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70 %.
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.

• Valeurs de laboratoire clinique dans les paramètres suivants (répéter si plus de 7 jours avant la première dose) :

  °Albumine > 2,7 g/dL

• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate telle que définie par :

  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe est ≤ 1,5 x LSN de la bilirubine directe.

• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.

• Les patientes qui

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer :
  • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Consentement éclairé signé

Cohorte 1 :

• Les patients doivent avoir reçu au moins un et pas plus de quatre schémas thérapeutiques systémiques antérieurs. Au moins un des régimes doit avoir inclus du pemetrexed et une platine.
• Les patients doivent avoir un MM qui héberge une mutation NF2 susceptible de provoquer une perte fonctionnelle de la protéine NF2, comme déterminé par toute plate-forme NGS certifiée par un laboratoire CLIA, ou la perte de NF2 doit être documentée par un IHC certifié CLIA.

Cohorte 2 :

• Les patients ne doivent pas avoir reçu auparavant de traitement par chimiothérapie pour le MM.
• Les patients ne doivent pas avoir de neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Les patients ne doivent pas avoir de déficit auditif > grade 2.

Critère d'exclusion:

• Patients recevant actuellement une radiothérapie ou ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de la thérapie. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou patients pouvant nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :
  • Une angine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Hear Association [NYHA] Classe III ou IV
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique telle que SCA, IM et/ou revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire.
  • Cardiomyopathie
  • Arythmie cliniquement significative :
  • Fibrillation ventriculaire polymorphe ou torsade de pointes.
  • Fibrillation auriculaire permanente [a fib], définie comme continue a fib ≥ 6 mois.
  • Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage
  • Un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un dispositif (par ex. stimulateur cardiaque), ou ablation
  • Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un fib < Gr 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
  • Défibrillateur automatique implantable
  • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours)
  • Hypertension pulmonaire symptomatique
  • Infection active nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude.
  • Antécédents connus de séropositivité au VIH
• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée de l'hépatite C charge virale. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable.
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante sévère
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 ms, calculé selon les directives de l'établissement.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC).
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne actuellement active nécessitant un traitement.
• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude.