Pevonedistat alleen en in combinatie met chemotherapie bij patiënten met mesothelioom

Inclusiecriteria:

Beide cohorten:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van epithelioïde, sarcomatoïde of maligne pleuraal of peritoneaal mesothelioom van het gemengde type dat niet vatbaar is voor chirurgie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de gewijzigde RECIST-criteria voor pleuraal mesothelioom, of standaard RECIST voor peritoneaal mesothelioom. Patiënten moeten voldoende weefselmonster beschikbaar hebben voor moleculaire profilering met MSK-IMPACT (gearchiveerd weefselblok of 15-20 ongekleurde objectglaasjes). Patiënten zullen een afzonderlijk geïnformeerd document (IRB #12-245) ondertekenen om dit mogelijk te maken.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70%.
• Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.

• Klinische laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters (herhalen indien meer dan 7 dagen vóór de eerste dosis):

  °Albumine > 2,7 g/dL

• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben zoals gedefinieerd door:

  • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen deelnemen als direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN van het directe bilirubine.

• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl.

• Vrouwelijke patiënten die

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze zwanger kunnen worden:
  • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Cohort 1:

• Patiënten moeten ten minste één en niet meer dan vier eerdere systemische therapieregimes hebben gekregen. Ten minste één van de regimes moet pemetrexed en een platina bevatten.
• Patiënten moeten MM hebben die een NF2-mutatie herbergt waarvan wordt aangenomen dat deze functioneel verlies van het NF2-eiwit veroorzaakt, zoals bepaald door een CLIA-lab-gecertificeerd NGS-platform of NF2-verlies moet worden gedocumenteerd door CLIA-gecertificeerde IHC.

Cohort 2:

• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met chemotherapie voor MM.
• Patiënten mogen geen ≥ graad 2 perifere neuropathie hebben.
• Patiënten mogen geen > graad 2 gehoorverlies hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel worden bestraald, of die binnen 2 weken na het begin van de therapie zijn bestraald. Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de kuur van de studie.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:
  • Instabiele angina
  • Congestief hartfalen (New York Hear Association [NYHA] klasse III of IV
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten die meer dan 6 maanden vóór de screening een ischemische hartziekte zoals ACS, MI en/of revascularisatie hadden en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen worden ingeschreven.
  • Cardiomyopathie
  • Klinisch significante aritmie:
  • Polymorf ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes.
  • Permanent boezemfibrilleren [a fib], gedefinieerd als continu a fib ≥ 6 maanden.
  • Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening
  • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker) of ablatie
  • Patiënten met paroxysmale a fib of < Gr 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
  • Implanteerbare cardioverter-defibrillator
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
  • Symptomatische pulmonale hypertensie
  • Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotische, antivirale of antischimmelmedicatie nodig is binnen 2 weken na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit
• Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie Opmerking: patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een ondetecteerbare hepatitis B hebben virale belasting. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale lading hebben.
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit die behandeling nodig heeft.
• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan.