Pevonedistat da solo e in combinazione con chemioterapia in pazienti con mesotelioma

Criterio di inclusione:

Entrambe le coorti:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di mesotelioma pleurico o peritoneale maligno epitelioide, sarcomatoide o di tipo misto non suscettibile di intervento chirurgico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST modificati per il mesotelioma pleurico o RECIST standard per il mesotelioma peritoneale. I pazienti devono disporre di un campione di tessuto adeguato per la profilazione molecolare con MSK-IMPACT (blocco di tessuto archiviato o 15-20 vetrini non colorati). I pazienti firmeranno un documento informato separato (IRB n. 12-245) per consentire l'esecuzione di tale operazione.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• Karnofsky performance status ≥ 70%.
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.

• Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri (ripetere se più di 7 giorni prima della prima dose):

  °Albumina > 2,7 g/dL

• I pazienti devono avere una funzione epatica adeguata come definita da:

  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina diretta è ≤1,5 ​​x ULN della bilirubina diretta.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come definito da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL.

• Pazienti di sesso femminile che

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile:
  • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Consenso informato firmato

Coorte 1:

• I pazienti devono aver ricevuto almeno uno e non più di quattro precedenti regimi di terapia sistemica. Almeno uno dei regimi doveva includere pemetrexed e platino.
• I pazienti devono avere MM che ospita una mutazione NF2 che si ritiene causi la perdita funzionale della proteina NF2 come determinato da qualsiasi piattaforma NGS certificata da laboratorio CLIA o la perdita di NF2 deve essere documentata da IHC certificato CLIA.

Coorte 2:

• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza un trattamento con chemioterapia per MM.
• I pazienti non devono avere neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• I pazienti non devono avere deficit uditivi > di grado 2.

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente sottoposti a radioterapia o che hanno ricevuto radiazioni entro 2 settimane dall'inizio della terapia. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sottoposti a resezione.
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Malattia cardiopolmonare nota definita come:
  • Angina instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Hear Association [NYHA] Classe III o IV
  • Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come SCA, IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono arruolarsi.
  • Cardiomiopatia
  • Aritmia clinicamente significativa:
  • Fibrillazione ventricolare polimorfica o torsione di punta.
  • Fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fibrillazione atriale continua ≥ 6 mesi.
  • Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening
  • Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker) o ablazione
  • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o <Gr 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
  • Defibrillatore cardioverter impiantabile
  • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso)
  • Ipertensione polmonare sintomatica
  • Infezione attiva che richiede farmaci antibiotici, antivirali o antimicotici EV entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
  • Storia nota di sieropositività da HIV
• Antigene di superficie dell'epatite B noto sieropositivo o infezione da epatite C attiva nota o sospetta carica virale. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg).
• Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata ≥500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti con una seconda neoplasia attualmente attiva che richiede un trattamento.
• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Durante questo studio non sono ammessi induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi.