Pevonedistat alene og i kombination med kemoterapi hos patienter med mesotheliom

Inklusionskriterier:

Begge årgange:

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af epithelioid, sarcomatoid eller blandet malignt pleura- eller peritoneal mesotheliom, som ikke er modtagelig for kirurgi.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til de modificerede RECIST-kriterier for pleural mesotheliom eller standard RECIST for peritoneal mesotheliom. Patienterne skal have tilstrækkelig vævsprøve tilgængelig til molekylær profilering med MSK-IMPACT (arkiveret vævsblok eller 15-20 ufarvede objektglas). Patienter vil underskrive et separat informeret dokument (IRB #12-245) for at tillade dette at blive udført.
• Patienter skal være mindst 18 år.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 70 %.
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Kliniske laboratorieværdier inden for følgende parametre (gentag hvis mere end 7 dage før den første dosis):

  °Albumin > 2,7 g/dL

• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved:

  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN af det direkte bilirubin.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.

• Kvindelige patienter, der

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder:
  • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Underskrevet informeret samtykke

Kohorte 1:

• Patienter skal have modtaget mindst én og højst fire tidligere systemiske behandlingsregimer. Mindst et af regimerne skal have omfattet pemetrexed og en platin.
• Patienter skal have MM, der rummer en NF2-mutation, der menes at forårsage funktionelt tab af NF2-proteinet som bestemt af enhver CLIA lab-certificeret NGS-platform, eller NF2-tab skal dokumenteres af CLIA-certificeret IHC.

Kohorte 2:

• Patienter må ikke tidligere have modtaget behandling med kemoterapi for MM.
• Patienter må ikke have ≥ grad 2 perifer neuropati.
• Patienter må ikke have > grad 2 hørenedsættelse.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager strålebehandling, eller som har modtaget strålebehandling inden for 2 uger fra terapistart. Patienter, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der kan kræve større operation i løbet af forløbet af undersøgelsen.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med non-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.
• Livstruende sygdom uden relation til kræft.
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:
  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Hear Association [NYHA] klasse III eller IV
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, som havde iskæmisk hjertesygdom såsom ACS, MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes.
  • Kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi:
  • Polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes.
  • Permanent atrieflimren [en fib], defineret som kontinuerlig fib ≥ 6 måneder.
  • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening
  • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation
  • Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at indskrive, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende)
  • Symptomatisk pulmonal hypertension
  • Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika, antiviral eller anti-svampemedicin inden for 2 uger efter start af studielægemidlet.
  • Kendt historie med HIV seropositivitet
• Kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg).
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Patienter med en aktuelt aktiv anden malignitet, der kræver behandling.
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under denne undersøgelse.