Певонедистат отдельно и в комбинации с химиотерапией у больных мезотелиомой

Критерии включения:

Обе когорты:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз эпителиоидной, саркоматоидной или смешанного типа злокачественной мезотелиомы плевры или брюшины, не поддающейся хирургическому вмешательству.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с модифицированными критериями RECIST для мезотелиомы плевры или стандартными критериями RECIST для мезотелиомы брюшины. У пациентов должен быть достаточный образец ткани для молекулярного профилирования с помощью MSK-IMPACT (архивный блок тканей или 15-20 неокрашенных предметных стекол). Пациенты должны подписать отдельный информированный документ (IRB № 12-245), чтобы это можно было сделать.
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• Статус работоспособности Карновского ≥ 70%.
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН.

• Клинико-лабораторные значения в пределах следующих параметров (повторить, если более чем за 7 дней до первой дозы):

  °Альбумин > 2,7 г/дл

• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, как это определено:

  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
  • Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если уровень прямого билирубина ≤1,5 ​​x ВГН прямого билирубина.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга в соответствии с:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.

• Пациенты женского пола, которые

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они детородного возраста:
  • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе) или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Подписанное информированное согласие

Группа 1:

• Пациенты должны получить не менее одного и не более четырех предшествующих режимов системной терапии. По крайней мере, одна из схем должна включать пеметрексед и платину.
• Пациенты должны иметь ММ, которая содержит мутацию NF2, которая, как считается, вызывает функциональную потерю белка NF2, как определено любой сертифицированной лабораторией CLIA платформой NGS, или потеря NF2 должна быть задокументирована сертифицированным CLIA IHC.

Когорта 2:

• Пациенты не должны ранее получать химиотерапию по поводу ММ.
• Пациенты не должны иметь периферическую невропатию ≥ 2 степени.
• У пациентов не должно быть нарушений слуха > 2 степени.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие лучевую терапию в настоящее время или получившие лучевую терапию в течение 2 недель после начала терапии. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время курса. исследования.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:
  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской ассоциации слуха [NYHA]
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (в исследование могут быть включены пациенты с ишемической болезнью сердца, такой как ОКС, ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и без сердечных симптомов).
  • кардиомиопатия
  • Клинически значимая аритмия:
  • Полиморфная фибрилляция желудочков или torsades de pointes.
  • Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция ≥ 6 месяцев.
  • Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга.
  • Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор) или абляция
  • Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее Гр 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
  • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время)
  • Симптоматическая легочная гипертензия
  • Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата.
  • Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности
• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С вирусная нагрузка. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту ≥500 мс, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС).
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты с активным в настоящее время вторым злокачественным новообразованием, требующим лечения.
• Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются в этом исследовании.