Pevonedistat alene og i kombinasjon med kjemoterapi hos pasienter med mesothelioma

Inklusjonskriterier:

Begge årskull:

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av epithelioid, sarcomatoid eller mixed-type malignt pleuralt eller peritonealt mesothelioma som ikke er mottakelig for kirurgi.
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til de modifiserte RECIST-kriteriene for pleural mesothelioma, eller standard RECIST for peritoneal mesothelioma. Pasienter må ha tilstrekkelig vevsprøve tilgjengelig for molekylær profilering med MSK-IMPACT (arkivert vevsblokk eller 15-20 ufargede objektglass). Pasienter vil signere et separat informert dokument (IRB #12-245) for å tillate at dette kan utføres.
• Pasienter må være minst 18 år.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 %.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Kliniske laboratorieverdier innenfor følgende parametere (gjenta hvis mer enn 7 dager før første dose):

  °Albumin > 2,7 g/dL

• Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon som definert av:

  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN av direkte bilirubin.

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.

• Kvinnelige pasienter som

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder:
  • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Signert informert samtykke

Kohort 1:

• Pasienter må ha mottatt minst én og ikke mer enn fire tidligere systemiske behandlingsregimer. Minst ett av regimene må ha inkludert pemetrexed og en platina.
• Pasienter må ha MM som inneholder en NF2-mutasjon som antas å forårsake funksjonelt tap av NF2-proteinet som bestemt av en hvilken som helst CLIA-lab-sertifisert NGS-plattform eller NF2-tap må dokumenteres av CLIA-sertifisert IHC.

Kohort 2:

• Pasienter skal ikke tidligere ha fått behandling med kjemoterapi for MM.
• Pasienter må ikke ha ≥ grad 2 perifer nevropati.
• Pasienter skal ikke ha > grad 2 nedsatt hørsel.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden får strålebehandling, eller som har mottatt stråling innen 2 uker fra behandlingsstart. Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner i løpet av kurset av studiet.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:
  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Hear Association [NYHA] klasse III eller IV
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som ACS, MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registreres.
  • Kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi:
  • Polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes.
  • Permanent atrieflimmer [a fib], definert som kontinuerlig fib ≥ 6 måneder.
  • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening
  • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon
  • Pasienter med paroksysmal fib eller < Gr 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
  • Symptomatisk pulmonal hypertensjon
  • Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale eller anti-soppmedisiner innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamentet.
  • Kjent historie med HIV-seropositivitet
• Kjent hepatitt B-overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i sammenheng med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg).
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc)-intervall ≥500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Pasienter med en aktiv andre malignitet som krever behandling.
• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien.