Pevonedistat samotný a v kombinaci s chemoterapií u pacientů s mezoteliomem

Kritéria pro zařazení:

Obě kohorty:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu epiteloidního, sarkomatoidního nebo smíšeného typu maligního pleurálního nebo peritoneálního mezoteliomu, který není vhodný k operaci.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle modifikovaných kritérií RECIST pro mezoteliom pleury nebo standardního RECIST pro mezoteliom peritonea. Pacienti musí mít k dispozici odpovídající vzorek tkáně pro molekulární profilování pomocí MSK-IMPACT (archivovaný tkáňový blok nebo 15–20 nebarvených sklíček). Pacienti podepíší samostatný informovaný dokument (IRB #12-245), aby to bylo možné provést.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70 %.
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů (opakujte, pokud více než 7 dní před první dávkou):

  °Albumin > 2,7 g/dl

• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, jak je definováno:

  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN přímého bilirubinu.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je definováno:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

• Pacientky, které

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku:
  • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Podepsaný informovaný souhlas

Kohorta 1:

• Pacienti musí podstoupit alespoň jeden a ne více než čtyři předchozí režimy systémové léčby. Alespoň jeden z režimů musí zahrnovat pemetrexed a platinu.
• Pacienti musí mít MM, který obsahuje mutaci NF2, o které se předpokládá, že způsobuje funkční ztrátu proteinu NF2, jak je stanoveno jakoukoli platformou NGS certifikovanou laboratoří CLIA, nebo ztráta NF2 musí být zdokumentována IHC certifikovanou CLIA.

Kohorta 2:

• Pacienti nesmí být dříve léčeni chemoterapií pro MM.
• Pacienti nesmí mít periferní neuropatii ≥ 2. stupně.
• Pacienti nesmí mít sluchové deficity > 2. stupně.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají radiační terapii, nebo kteří podstoupili záření do 2 týdnů od zahájení léčby. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou v průběhu léčby vyžadovat větší chirurgický zákrok studie.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:
  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání (New York Hear Association [NYHA] třída III nebo IV
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se přihlásit pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je AKS, IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků.
  • Kardiomyopatie
  • Klinicky významná arytmie:
  • Polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes.
  • Permanentní fibrilace síní [a fib], definovaná jako kontinuální fib ≥ 6 měsíců.
  • Perzistentní fibróza, definovaná jako trvalá fibróza trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem
  • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor) nebo ablace
  • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < Gr 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
  • Implantovatelný kardioverter defibrilátor
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
  • Symptomatická plicní hypertenze
  • Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 2 týdnů od zahájení studie.
  • Známá anamnéza séropozitivity HIV
• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C Poznámka: Pacienti, kteří izolovali pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. v případě negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B), musí mít nedetekovatelnou hepatitidu B virová nálož. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Pacientky, které kojí i kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Pacienti s aktuálně aktivním druhým maligním onemocněním vyžadujícím léčbu.
• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Během této studie nejsou povoleny klinicky významné induktory metabolických enzymů.