Pevonedistat önmagában és kemoterápiával kombinálva mesotheliomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Mindkét kohorsz:

• A betegeknél szövettanilag megerősített epithelioid, sarcomatoid vagy vegyes típusú rosszindulatú pleurális vagy peritoneális mesothelioma diagnózissal kell rendelkeznie, amely nem alkalmas műtétre.
• A betegeknek a pleurális mesotheliomára vonatkozó módosított RECIST-kritériumok vagy a peritoneális mesothelioma esetében a standard RECIST kritériumok szerint mérhető betegségben kell szenvedniük. A betegeknek megfelelő szövetmintával kell rendelkezniük az MSK-IMPACT (archivált szövetblokk vagy 15-20 festetlen tárgylemez) molekuláris profilalkotáshoz. A betegek egy külön tájékozott dokumentumot (IRB #12-245) írnak alá, hogy lehetővé tegye ennek végrehajtását.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
• Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 70%.
• Megfelelő vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Klinikai laboratóriumi értékek a következő paramétereken belül (ismételje meg, ha több mint 7 nappal az első adag előtt):

  °Albumin > 2,7 g/dl

• A betegeknek megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • AST és ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Összes bilirubin ≤ a normál felső határa (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómás betegeket is bevonhatnak, ha a direkt bilirubin ≤ 1,5-szerese a direkt bilirubin felső határának.

• A betegeknek megfelelő csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

• Női betegek, akik

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak:
  • Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátló módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), ill
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaz (a női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
• Aláírt, tájékozott beleegyezés

1. kohorsz:

• A betegeknek legalább egy, de legfeljebb négy korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük. A kezelési rendek közül legalább az egyiknek tartalmaznia kell pemetrexedet és egy platinát.
• A betegeknek rendelkezniük kell olyan MM-vel, amely NF2 mutációt tartalmaz, amely feltételezhetően az NF2 fehérje funkcionális elvesztését okozza, ahogy azt bármely CLIA laboratóriumi tanúsítvánnyal rendelkező NGS platform meghatározza, vagy az NF2 elvesztését a CLIA tanúsított IHC-nek kell dokumentálnia.

2. kohorsz:

• A betegek nem részesülhetnek korábban kemoterápiás kezelésben MM miatt.
• A betegek nem szenvedhetnek ≥ 2-es fokozatú perifériás neuropátiában.
• A betegeknek nem lehet 2. fokozatú halláskárosodásuk.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik jelenleg sugárterápiában részesülnek, vagy akik a kezelés megkezdésétől számított 2 héten belül sugárkezelésben részesültek. Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül jelentős műtéten vagy jelentős traumás sérülésen estek át, olyan betegek, akik nem gyógyultak fel egyetlen nagy műtét mellékhatásaiból (amelyek általános érzéstelenítést igényelnek), vagy olyan betegek, akiknél a kezelés során esetleg súlyos műtétre lesz szükség. a tanulmányból.
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a randomizációt megelőző 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha reszekción estek át.
• Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.

• Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

  • Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:
  • Instabil angina
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Hear Association [NYHA] III. vagy IV. osztály
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (olyan betegek jelentkezhetnek, akiknél ischaemiás szívbetegség, például ACS, MI és/vagy revaszkularizáció több mint 6 hónappal a szűrés előtt volt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek.
  • Cardiomyopathia
  • Klinikailag jelentős aritmia:
  • Polimorf kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes.
  • Permanens pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amely 6 hónapnál hosszabb folyamatos fibrillációként definiálható.
  • Perzisztens fib, úgy definiálható, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fib a szűrést megelőző 4 hétben
  • 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker), vagy abláció
  • A legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib-ben vagy < Gr 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
  • Beültethető kardioverter defibrillátor
  • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban)
  • Tünetekkel járó pulmonális hipertónia
  • Aktív fertőzés, amely IV antibiotikumot, vírusellenes vagy gombaellenes gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 2 héten belül.
  • A HIV szeropozitivitás ismert története
• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél pozitív hepatitis B core antitest van izolálva (azaz negatív hepatitis B felületi antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest hátterében), kimutathatatlan hepatitis B-vel kell rendelkezniük. vírusterhelés. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek is bevonhatók, ha náluk nem észlelhető hepatitis C vírusterhelés.
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
• Megnyúlt frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum ≥500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva.
• A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége.
• Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat ideje alatt vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
• Férfi betegek, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
• Jelenleg aktív, kezelést igénylő második rosszindulatú daganatban szenvedő betegek.
• Kezelés klinikailag jelentős metabolikus enziminduktorokkal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. Klinikailag jelentős metabolikus enzim-induktorok alkalmazása ebben a vizsgálatban nem megengedett.