Pevonedistat sozinho e em combinação com quimioterapia em pacientes com mesotelioma

Critério de inclusão:

Ambas as coortes:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de mesotelioma pleural ou peritoneal maligno epitelioide, sarcomatoide ou misto que não seja passível de cirurgia.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST modificados para mesotelioma pleural, ou RECIST padrão para mesotelioma peritoneal. Os pacientes devem ter uma amostra de tecido adequada disponível para perfil molecular com MSK-IMPACT (bloco de tecido arquivado ou 15-20 lâminas não coradas). Os pacientes assinarão um documento informado separado (IRB nº 12-245) para permitir que isso seja realizado.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70%.
• Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

• Valores laboratoriais clínicos dentro dos seguintes parâmetros (repetir se mais de 7 dias antes da primeira dose):

  °Albumina > 2,7 g/dL

• Os pacientes devem ter função hepática adequada, conforme definido por:

  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Os pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta for ≤1,5 ​​x LSN da bilirrubina direta.

• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, conforme definido por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

• Pacientes do sexo feminino que

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar:
  • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Consentimento informado assinado

Coorte 1:

• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um e não mais do que quatro regimes de terapia sistêmica anteriores. Pelo menos um dos esquemas deve incluir pemetrexede e platina.
• Os pacientes devem ter MM que abriga uma mutação NF2 que se acredita causar perda funcional da proteína NF2, conforme determinado por qualquer plataforma NGS certificada pelo laboratório CLIA, ou a perda de NF2 deve ser documentada pelo IHC certificado pela CLIA.

Coorte 2:

• Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com quimioterapia para MM.
• Os pacientes não devem ter neuropatia periférica de grau ≥ 2.
• Os pacientes não devem ter déficits auditivos > grau 2.

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo radioterapia ou que receberam radiação dentro de 2 semanas a partir do início da terapia. Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
• Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Doença cardiopulmonar conhecida definida como:
  • angina instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Hear Association [NYHA] Classe III ou IV
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como ACS, MI e/ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever.
  • cardiomiopatia
  • Arritmia clinicamente significativa:
  • Fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes.
  • Fibrilação atrial permanente [a fib], definida como contínua a fib ≥ 6 meses.
  • Fibra persistente, definida como fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem
  • Grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (p. marca-passo) ou ablação
  • Pacientes com a fib paroxística ou < Gr 3 a fib por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
  • Desfibrilador cardioversor implementável
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
  • Hipertensão pulmonar sintomática
  • Infecção ativa que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo.
  • História conhecida de soropositividade para o HIV
• Antigénio de superfície de hepatite B conhecido seropositivo ou infecção de hepatite C activa conhecida ou suspeita Nota: Os doentes que isolaram anticorpo nuclear de hepatite B positivo (ou seja, no cenário de antigénio de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter um vírus de hepatite B indetectável carga viral. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg).
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) ≥500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC).
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa que requer tratamento.
• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo.