Ultraljud vid behandling av psoriasisartrit (UPSTREAM)

BAKGRUND Psoriasisartrit (PsA) är en systemisk inflammatorisk sjukdom med artikulära och extraartikulära egenskaper. Hittills anses remission vara det ultimata målet för terapi vid PsA, men på grund av sjukdomens egenskaper med involvering av olika domäner kan remission vara svår att uppnå och upprätthålla och därför kan en minimal sjukdomsaktivitet (MDA) vara en acceptabelt mål. Med tanke på det terapeutiska målet remission eller MDA, är identifieringen av ogynnsamma prognostiska faktorer och den bästa behandlingsstrategin två av de viktigaste punkterna i forskningsagendan för PsA. Att fastställa prognosen för en patient med PsA är därför viktigt för att definiera behandlingsstrategin. För närvarande har observationsstudier och prospektiva kohortstudier identifierat prognostiska faktorer som korrelerar med uppnåendet av terapeutiskt svar. Trots vikten av att identifiera prognostiska faktorer vid en sjukdom med funktionshinder jämförbar med reumatoid artrit (RA) är studierna fortfarande begränsade. Utan tvekan behöver begreppet treat-to-target (T2T) i PsA ytterligare studier, särskilt med längre uppföljning och större urval. I T2T-strategier är det nödvändigt att kvantifiera sjukdomsaktiviteten och detta är möjligt genom sammansatta index. Heterogeniteten hos PsA inklusive axiell och perifer involvering och specifika egenskaper (dvs. daktylit, entesit) såväl som extraartikulära egenskaper gör användningen av ett enda sammansatt index (t.ex. Sjukdomsaktivitet för psoriasisartrit-DAPSA, Composite Psoriasis Disease Activity Index-CPDAI) en utmaning som ännu inte är löst. En intressant möjlighet är att integrera muskuloskeletal ultraljud (US) med klinisk undersökning för att stratifiera patienter och bestämma behandlingar i en T2T-strategi. Under de senaste åren har bildbehandlingens roll vuxit fram och EULAR-rekommendationerna om användning av bildtekniker vid kronisk artrit erkänner UL:s höga känslighet för att upptäcka sjukdomsaktivitet bättre än endast klinisk undersökning, även om användbarheten av UL i klinisk praxis inte stöds av tillräckligt med bevis ännu

SYFTE

Syftet med denna studie är att identifiera kliniska och amerikanska prediktorer för att uppnå MDA hos PsA-patienter med aktiv perifer artrit som startar en ny behandlingskur.

Att identifiera prognostiska faktorer för att uppnå remission eller låg sjukdomsaktivitet kommer att möjliggöra ett bättre urval av patienter med sämre resultat och en efterföljande förbättring av de terapeutiska strategierna. Dessutom gör möjligheten att UL kan vara ett mer prognostiskt värde denna studie till ett tydligt exempel på integration mellan kliniken och UL. Denna studie kommer att svara på behovet av att skräddarsy behandling som skulle göra det möjligt för kliniker att utöva en mer effektiv och personlig medicin, och optimera resultaten för patienter med PsA såväl som behandlingshanteringen.

STUDIENS MÅL

HUVUDMÅL

Vid kliniskt diagnostiserad PsA med kliniskt aktiv ledsjukdom startar en ny behandlingskur, för att utvärdera det ytterligare värdet av US-score (US-score PsA-SIR) över klinisk undersökning för att upptäcka patienter som uppnår MDA vid 6 månader.

SEKUNDÄRA MÅL

Vid kliniskt diagnostiserad PsA med kliniskt aktiv ledsjukdom startar en ny behandlingskur:

• för att utvärdera det ytterligare värdet av US jämfört med klinisk undersökning för att upptäcka patienter:
• uppnå MDA vid 12 månader (inklusive ihållande)
• uppnå DAPSA-remission vid 6 och 12 månader (inklusive ihållande)
• uppnår American College of Rheumatology (ACR) remission vid 6 och 12 månader (inklusive ihållande)
• med röntgenstrukturell progression med den modifierade Sharp-van der Heijde-poängen (mSvHs) vid 12 och 24 månader
• med amerikansk strukturell progression (US-skadepoäng) vid 12 och 24 månader
• med funktionell försämring mätt med Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) vid 12 och 24 månader
• med försämring av hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) mätt med Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) frågeformulär vid 12 och 24 månader;
• att utvärdera sambandet mellan tidsintegrerad USA-upptäckt inflammation och USA-upptäckt skada vid 12 och 24 månader;
• att utvärdera den jämförande effektiviteten av olika behandlingsstrategier på MDA, DAPSA-remission, HAQ>0,23, Röntgenprogression (mSvHs), US-inflammationspoäng, US-skadepoäng;
• att utvärdera kvarvarande amerikansk aktivitet hos patienter i MDA-remission;
• att undersöka om kliniskt detekterad sjukdomsaktivitet på grund av ledömhet utan svullnad är relaterad till led- eller extraartikulär amerikansk-upptäckt inflammation utvärderad av US;
• för att utforska kliniska särdrag och US-lesioner relaterade till röntgenupptäckt bensjuka.

STUDERA DESIGN

Studien följer en multicenter observationell prospektiv kohortstudiedesign.

SÄKERHETSÖVERVAKNING

En oönskad händelse (AE) är varje ogynnsam medicinsk händelse (d.v.s. alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive onormala laboratoriefynd), symtom eller sjukdom) hos en patient efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke för deltagande i studien. Därför kan biverkningar vara tidsmässigt eller kausalt associerat med användningen av ett specifikt läkemedel.

DEFINITION AV SAE

En SAE definieras som alla oönskade händelser (uppkomst av (eller förvärring av redan existerande) oönskade tecken, symtom eller medicinska tillstånd som uppfyller något av följande kriterier:

• är dödlig eller livshotande
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
• utgör en medfödd anomali/födelsedefekt
• kräver slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse.

STATISTISK ANALYS PLAN VARIABLER

UTFALLSMÅTT

PRIMÄR:

o MDA vid 6 månader

SEKUNDÄR:

• MDA vid 12 månader, ihållande MDA vid 6 OCH 12 månader
• DAPSA <3,3 vid 6 månader, 12 månader, 6 OCH 12 månader
• deltam SvHs 0-12 och 0-24 mån
• delta HAQ 0-12 och 0-24 månader
• delta PSAID 0-12 och 0-24 månader
• USA-poäng PsA-SIR skada underpoäng vid 0-6-12 månader US PREDICTORS
• USA-poäng PsA-SIR
• USA-poäng PsA-SIR inflammation subpoäng
• USA-poäng PsA-SIR skada underpoäng

KLINISKA PREDIKTORER

Baserat på relevant litteratur inkluderar kliniska variabler som ska beaktas i modellen:

• Demografiska och miljömässiga faktorer:
• Ålder
• Kön
• Rökning
• BMI
• Kliniska faktorer:
• delmängd av PsA
• tid från symtomdebut till diagnos
• sjukdomens varaktighet
• sjukdomsaktivitet (DAPSA och BASDAI)
• HAQ poäng
• ömma leder/värk
• samsjukligheter (FM, MetS)
• Serologiska faktorer:
• Akutfasreaktanter
• Terapifaktorer:
• Behandling (NSAID, steroider, DMARD)

BESKRIVANDE ANALYSER

Beskrivande data kommer att tillhandahållas för alla utfall enligt datatyp; antal patienter (N), medelvärde, standardavvikelse (för intervalldata), median 25 % och 75 % kvartiler (för ordinaldata). Frekvensfördelningar (absoluta och relativa) kommer att tillhandahållas för kategoriska data. Dubbelsidiga p-värden kommer att presenteras genomgående.

PRIMÄR ENDPOINT ANALYS

Förutsägelse av 6 månaders MDA kommer att använda multivariatjusterade logistiska modeller. En baslinjemodell kommer att inkludera alla kliniska variabler. Amerikanska prediktorer kommer att läggas till som kovariater till de kliniska variablerna, förutsatt en additiv modell. De härledda ß-koefficienterna användes för att beräkna prognostiska index, och skapade därigenom viktade prediktionsmodeller.

Modellens prestanda kommer att utvärderas av C-index (area under ROC-kurvan, AUC), nettoomklassificeringsindex (NRI), integrerad diskrimineringsförbättring (IDI) och plottade ROC-kurvor. NRI kan användas för att jämföra den kliniska effekten av olika modeller (det är en jämförelse av andelen patienter med sjukdom som har lämpligt ökade riskpoäng med den nya modellen, och andelen patienter utan sjukdom som har lämpligt minskade riskpoäng med ny modell). IDI representerar önskade förbättringar i genomsnittlig känslighet korrigerad för oönskade ökningar av 1-specificitet, den jämförde därför om de nya modellerna förbättrade känsligheten utan att påverka specificiteten.( ) Datahantering och analys kommer att utföras med hjälp av RedCap, R, Stata.

PROVSTORLEK

Beräkningen av provstorleken gjordes med målet att minimera antalet falska positiva (dvs antalet falska som inte svarar på behandling) för att minimera risken för att överbehandla patienter som faktiskt har ett bra svar på behandlingen. Därför beräknades urvalsstorleken för att minimera denna risk med 40 % (nollhypotes H0) till 20 % (alternativ hypotes H1), och bibehöll stabil vid 70 % (båda för H0 för både H1), procentandelen sanna positiva (sant) svarar inte på terapi).

Simuleringarna utfördes med hjälp av proceduren rocsize Stata (av M. Pepe) 30, som gör det möjligt att bestämma kraften för att detektera en förbättring i ROC-kurvan. Förfarandet kräver specificering av procentandelen falska positiva och sanna positiva både för nollhypotesen för alternativhypotesen och procentandelen positiva/sjuka.

Med kommandot rocsize 0,7 0,2, na (150) ndb (100) tpnull (0,7) fpnull (0,4) av Stata räcker det med 250 patienter för att utvärdera prestandan hos en modell (och dess ROC-kurva) med 90 % effekt och 5 % alfa. Specifikt har vi antagit 70 % och 20 % av försökspersonerna sanna positiva respektive falska positiva, enligt den alternativa hypotesen, 70 % och 40 % av försökspersonerna sanna positiva respektive falskt positiva, enligt nollhypotesen och en procentandel av sjuka på 60 % (150 av 250 försökspersoner).

Under antagandet om maximal förslitning på 20 % kommer urvalsstorleken att ökas till 300 patienter. Samma urvalsstorlek är tillräcklig för att exakt uppskatta en logistisk modell för uppnående av en MDA (sannolikhet på 0,4 vid 6 månader) med 10 prediktorer (tumregel).( ) Baserat på förstudieaktiviteterna kommer 35-40 centra att vara involverade, 15 tertiära och 20-25 sekundära reumatologiska center. Om man antar 4 kvalificerade patienter/månader för tertiära och 1/månad i sekundära centra, en 40% av inskrivningsfrekvensen, förväntas cirka 30 patienter/månader.

ETIK

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med alla tillämpliga lagar och förordningar inklusive, men inte begränsat till, International Conference on Harmonization (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP), EU-riktlinjer och de etiska principer som har sitt ursprung i deklarationen av Helsingfors. Den institutionella granskningsnämnden (IRB)/den oberoende etiska kommittén (IEC) måste granska och godkänna protokollet och formuläret för informerat samtycke innan några ämnen registreras. Innan några protokollkrävda procedurer utförs måste försökspersonen underteckna och datera det IRB/IEC-godkända formuläret för informerat samtycke.

Kliniska data (inklusive biverkningar och samtidig medicinering) kommer att föras in i ett validerat datainsamlingssystem som tillhandahålls av den italienska reumatologiska föreningen. Datasystemet kommer att innefatta lösenordsskydd och interna kvalitetskontroller, såsom automatiska intervallkontroller, för att identifiera data som verkar inkonsekventa, ofullständiga eller felaktiga.