Ultrasonido en el tratamiento de la artritis psoriásica (UPSTREAM)

ANTECEDENTES La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria sistémica con características articulares y extraarticulares. Hasta la fecha, la remisión se considera el objetivo final de la terapia en la APs, sin embargo, debido a las características de la enfermedad con la participación de diferentes dominios, la remisión puede ser difícil de lograr y mantener, por lo que una actividad mínima de la enfermedad (MDA) podría ser un objetivo aceptable. De cara al objetivo terapéutico de remisión o AMM, la identificación de factores pronósticos adversos y la mejor estrategia de tratamiento son dos de los puntos más importantes en la agenda de investigación de la APs. Por lo tanto, establecer el pronóstico de un paciente con APs es importante para definir la estrategia de tratamiento. Actualmente, estudios de cohortes observacionales y prospectivos han identificado factores pronósticos que se correlacionan con el logro de la respuesta terapéutica. Sin embargo, a pesar de la importancia de identificar factores pronósticos en una enfermedad con una incapacidad funcional comparable a la artritis reumatoide (AR), los estudios aún son limitados. Sin duda, el concepto de tratamiento a objetivo (T2T) en APs necesita más estudios, especialmente con un seguimiento más largo y muestras más grandes. En las estrategias T2T es necesario cuantificar la actividad de la enfermedad y esto es posible mediante índices compuestos. La heterogeneidad de la APs, incluida la afectación axial y periférica y características específicas (es decir, dactilitis, entesitis), así como las características extraarticulares hace que el uso de un solo índice compuesto (por ejemplo, Actividad de la enfermedad para la artritis psoriásica-DAPSA, índice compuesto de actividad de la enfermedad psoriásica-CPDAI) un desafío aún no resuelto. Una posibilidad interesante es integrar la ecografía musculoesquelética (US) con el examen clínico para estratificar a los pacientes y decidir tratamientos en una estrategia T2T. En los últimos años, el papel de la imagen ha crecido y las recomendaciones de EULAR sobre el uso de técnicas de imagen en la artritis crónica reconocen la alta sensibilidad de la ecografía para detectar la actividad de la enfermedad mejor que el examen clínico solo, aunque la utilidad de la ecografía en la práctica clínica no está respaldada por suficiente evidencia todavía

APUNTAR

El objetivo de este estudio es identificar predictores clínicos y ecográficos de lograr MDA en pacientes con APs con artritis periférica activa que comienzan un nuevo curso de terapia.

La identificación de factores pronósticos de lograr remisión o baja actividad de la enfermedad permitirá una mejor selección de pacientes con peor evolución y una posterior mejora de las estrategias terapéuticas. Además, la posibilidad de que la ecografía sea un valor pronóstico añadido hace de este estudio un claro ejemplo de integración entre la clínica y la ecografía. Este estudio responderá a la necesidad de personalizar el tratamiento que permita a los clínicos practicar una medicina más eficaz y personalizada, optimizando los resultados de los pacientes con APs así como la gestión de los tratamientos.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

OBJETIVO PRIMARIO

En PsA clínicamente diagnosticada con enfermedad articular clínicamente activa que comienza un nuevo curso de terapia, para evaluar el valor adicional de la puntuación de US (US-score PsA-SIR) sobre el examen clínico para detectar pacientes que logran MDA a los 6 meses.

OBJETIVOS SECUNDARIOS

En PsA clínicamente diagnosticada con enfermedad articular clínicamente activa que comienza un nuevo curso de terapia:

• evaluar el valor adicional de la ecografía sobre el examen clínico en la detección de pacientes:
• logrando MDA a los 12 meses (incluyendo sostenido)
• lograr la remisión de DAPSA a los 6 y 12 meses (incluida la sostenida)
• lograr la remisión del American College of Rheumatology (ACR) a los 6 y 12 meses (incluso sostenida)
• con progresión estructural de rayos X utilizando la puntuación modificada de Sharp-van der Heijde (mSvHs) a los 12 y 24 meses
• con progresión estructural de EE. UU. (puntaje de daño de EE. UU.) a los 12 y 24 meses
• con empeoramiento funcional medido mediante Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0.23) a los 12 y 24 meses
• con deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) medida con el cuestionario Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) a los 12 y 24 meses;
• evaluar la relación entre la inflamación detectada por ecografía integrada en el tiempo y el daño detectado por ecografía a los 12 y 24 meses;
• evaluar la efectividad comparativa de diferentes estrategias de tratamiento en MDA, remisión DAPSA, HAQ>0.23, Progresión de rayos X (mSvHs), puntaje de inflamación de US, puntaje de daño de US;
• para evaluar la actividad de US residual en pacientes en remisión de MDA;
• explorar si la actividad de la enfermedad detectada clínicamente debido a la sensibilidad articular sin hinchazón está relacionada con la inflamación articular o extraarticular detectada por ecografía evaluada por ecografía;
• para explorar las características clínicas y las lesiones ecográficas relacionadas con la aposición ósea detectada por rayos X.

DISEÑO DEL ESTUDIO

El estudio sigue un diseño de estudio de cohorte prospectivo observacional multicéntrico.

MONITOREO DE SEGURIDAD

Un evento adverso (AA) es cualquier evento médico adverso (es decir, cualquier signo desfavorable e involuntario (incluidos los resultados de laboratorio anormales), síntoma o enfermedad) en un sujeto después de proporcionar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Por lo tanto, un AA puede o no estar temporal o causalmente asociado con el uso de un medicamento específico.

DEFINICIÓN DE SAE

Un SAE se define como cualquier evento adverso (aparición de (o empeoramiento de cualquier signo, síntoma o condición médica indeseable preexistente) que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios:

• es fatal o pone en peligro la vida
• resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
• constituye una anomalía congénita/defecto de nacimiento
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO VARIABLES

MEDIDAS DE RESULTADO

PRIMARIO:

o MDA a los 6 meses

SECUNDARIO:

• MDA a los 12 meses, MDA sostenida a los 6 Y 12 meses
• DAPSA <3,3 a los 6 meses, 12 meses, 6 Y 12 meses
• deltam SvHs 0-12 y 0-24 meses
• delta HAQ 0-12 y 0-24 meses
• delta PSAID 0-12 y 0-24 meses
• Puntuación de EE. UU. PsA-SIR subpuntuación de daño a los 0-6-12 meses PREDICTORES DE EE. UU.
• US-puntuación PsA-SIR
• Puntuación de US PsA-SIR subpuntuación de inflamación
• Puntuación de EE. UU. PsA-SIR subpuntuación de daños

PREDICTORES CLÍNICOS

Con base en la literatura relevante, las variables clínicas a considerar en el modelo incluyen:

• Factores demográficos y ambientales:
• Años
• Género
• De fumar
• IMC
• Factores clínicos:
• subconjunto de PsA
• tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico
• duración de la enfermedad
• actividad de la enfermedad (DAPSA y BASDAI)
• Puntuación HAQ
• articulaciones sensibles / dolor
• comorbilidades (FM, MetS)
• Factores serológicos:
• Reactivos de fase aguda
• Factores de la terapia:
• Tratamiento (AINE, esteroides, FARME)

ANÁLISIS DESCRIPTIVOS

Se proporcionarán datos descriptivos para todos los resultados según el tipo de datos; número de pacientes (N), media, desviación estándar (para datos de intervalo), mediana 25% y cuartiles de 75% (para datos ordinales). Se proporcionarán distribuciones de frecuencia (absoluta y relativa) para datos categóricos. Los valores de p bilaterales se presentarán en todo momento.

ANÁLISIS DEL TERMINAL PRIMARIO

La predicción de MDA de 6 meses utilizará modelos logísticos ajustados multivariados. Un modelo de referencia incluirá todas las variables clínicas. Los predictores de EE. UU. se agregarán como covariables a las variables clínicas, asumiendo un modelo aditivo. Los coeficientes ß derivados se utilizaron para calcular los índices de pronóstico, creando así modelos de predicción ponderados.

El rendimiento del modelo se evaluará mediante índices C (área bajo la curva ROC, AUC), índices de reclasificación neta (NRI), mejora de discriminación integrada (IDI) y curvas ROC trazadas. El NRI se puede utilizar para comparar el impacto clínico de diferentes modelos (es una comparación de la proporción de sujetos con enfermedad que tienen puntajes de riesgo adecuadamente aumentados con el nuevo modelo, y la proporción de sujetos sin enfermedad que tienen puntajes de riesgo adecuadamente disminuidos con el nuevo modelo). nuevo modelo). IDI representa las mejoras deseadas en la sensibilidad promedio corregida por aumentos no deseados en la especificidad 1, por lo tanto, comparó si los nuevos modelos mejoraron la sensibilidad sin afectar la especificidad.( ) La gestión y el análisis de datos se realizarán utilizando RedCap, R, Stata.

TAMAÑO DE LA MUESTRA

El cálculo del tamaño de la muestra se realizó con el objetivo de minimizar el número de falsos positivos (es decir, el número de falsos que no responden al tratamiento) para minimizar el riesgo de sobretratar a los pacientes que en realidad tienen una buena respuesta al tratamiento. Por tanto, se calculó el tamaño de la muestra para minimizar este riesgo en un 40% (hipótesis nula H0) a un 20% (hipótesis alternativa H1), manteniendo estable en un 70% (tanto para la H0 como para la H1), el porcentaje de verdaderos positivos (verdaderos que no responde a la terapia).

Las simulaciones se realizaron mediante el procedimiento rocsize Stata (de M. Pepe) 30, que permite determinar la potencia para detectar una mejora en la curva ROC. El procedimiento requiere la especificación del porcentaje de falsos positivos y verdaderos positivos tanto para la hipótesis nula como para la hipótesis alternativa y el porcentaje de positivos/enfermos.

Usando el comando rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) de Stata, 250 pacientes son suficientes para evaluar el desempeño de un modelo (y su curva ROC) con 90% de potencia y 5% alfa. En concreto, hemos asumido un 70% y un 20% de sujetos verdaderos positivos y falsos positivos, respectivamente, según la hipótesis alternativa, un 70% y un 40% de sujetos verdaderos positivos y falsos positivos, respectivamente, según la hipótesis nula , y un porcentaje de enfermos del 60% (150 de 250 sujetos).

Bajo el supuesto de una deserción máxima del 20 %, el tamaño de la muestra aumentará a 300 pacientes. El mismo tamaño de muestra es suficiente para estimar con precisión un modelo logístico de logro de un MDA (probabilidad de 0.4 a los 6 meses) con 10 predictores (regla empírica).( ) Con base en las actividades previas al estudio, 35-40 centros serán implicados, 15 centros de reumatología terciarios y 20-25 secundarios. Suponiendo 4 pacientes/mes elegibles para centros terciarios y 1/mes en centros secundarios, un 40% de la tasa de inscripción, se esperan unos 30 pacientes/mes.

ÉTICA

Este estudio se llevará a cabo de conformidad con todas las leyes y reglamentaciones aplicables, incluidas, entre otras, las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), las directrices de la UE y los principios éticos que tienen su origen en la Declaración. de Helsinki. La junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) debe revisar y aprobar el protocolo y el formulario de consentimiento informado antes de inscribir a cualquier sujeto. Antes de realizar cualquier procedimiento requerido por el protocolo, el sujeto debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB/IEC.

Los datos clínicos (incluidos los EA y los medicamentos concomitantes) se ingresarán en un sistema de captura de datos validado proporcionado por la Sociedad Italiana de Reumatología. El sistema de datos incluirá protección con contraseña y controles de calidad internos, como controles automáticos de rango, para identificar datos que parezcan inconsistentes, incompletos o inexactos.