Ultralyd ved behandling av psoriasisartritt (UPSTREAM)

BAKGRUNN Psoriasisartritt (PsA) er en systemisk inflammatorisk sykdom med artikulære og ekstraartikulære trekk. Til dags dato anses remisjon å være det endelige målet for terapi ved PsA, men på grunn av sykdommens karakteristika med involvering av forskjellige domener, kan remisjon være vanskelig å oppnå og opprettholde, og derfor kan en minimal sykdomsaktivitet (MDA) være en akseptabelt mål. Med tanke på det terapeutiske målet om remisjon eller MDA, er identifisering av uønskede prognostiske faktorer og den beste behandlingsstrategien to av de viktigste punktene i forskningsagendaen til PsA. Å etablere prognosen til en pasient med PsA er derfor viktig for å definere behandlingsstrategien. For tiden har observasjons- og prospektive kohortstudier identifisert prognostiske faktorer som korrelerer med oppnåelse av terapeutisk respons. Likevel, til tross for viktigheten av å identifisere prognostiske faktorer ved en sykdom med funksjonshemming som kan sammenlignes med revmatoid artritt (RA), er studiene fortsatt begrensede. Utvilsomt trenger konseptet treat-to-target (T2T) i PsA ytterligere studier, spesielt med lengre oppfølging og større utvalg. I T2T-strategier er det nødvendig å kvantifisere sykdomsaktiviteten, og dette er mulig med sammensatte indekser. Heterogeniteten til PsA inkludert aksial og perifer involvering og spesifikke egenskaper (dvs. daktylitt, entesitt) så vel som ekstraartikulære trekk gjør bruken av en enkelt sammensatt indeks (f.eks. Sykdomsaktivitet for psoriasisartritt-DAPSA, Composite Psoriasis Disease Activity Index-CPDAI) en utfordring som ikke er løst ennå. En interessant mulighet er å integrere muskel- og skjelettultrasonografi (US) med klinisk undersøkelse for å stratifisere pasienter og bestemme behandlinger i en T2T-strategi. I de siste årene har bildediagnostikkens rolle blitt voksende og EULAR-anbefalingene om bruk av bildeteknikker ved kronisk artritt anerkjenner den høye sensitiviteten til UL for å oppdage sykdomsaktivitet bedre enn klinisk undersøkelse alene, selv om nytten av UL i klinisk praksis ikke støttes av tilstrekkelig bevis ennå

MÅL

Målet med denne studien er å identifisere kliniske og amerikanske prediktorer for å oppnå MDA hos PsA-pasienter med aktiv perifer artritt som starter et nytt behandlingsforløp.

Identifisering av prognostiske faktorer for å oppnå remisjon eller lav sykdomsaktivitet vil tillate et bedre utvalg av pasienter med dårligere resultat og en påfølgende forbedring av de terapeutiske strategiene. Dessuten gjør muligheten for at UL kan være en prognostisk merverdi denne studien til et tydelig eksempel på integrasjon mellom klinikken og UL. Denne studien vil svare på behovet for å skreddersy behandling som vil tillate klinikere å praktisere en mer effektiv og personlig medisin, og optimalisere resultatene til pasienter med PsA samt behandlingsbehandlingen.

STUDIEMÅL

HOVEDMÅL

Ved klinisk diagnostisert PsA med klinisk aktiv leddsykdom starter et nytt behandlingsforløp, for å evaluere tilleggsverdien av US-score (US-score PsA-SIR) i forhold til klinisk undersøkelse for å oppdage pasienter som oppnår MDA etter 6 måneder.

SEKUNDÆRE MÅL

Ved klinisk diagnostisert PsA med klinisk aktiv leddsykdom starter et nytt behandlingsforløp:

• å evaluere tilleggsverdien av UL i forhold til klinisk undersøkelse for å oppdage pasienter:
• oppnå MDA ved 12 måneder (inkludert vedvarende)
• oppnå DAPSA-remisjon ved 6 og 12 måneder (inkludert vedvarende)
• oppnå American College of Rheumatology (ACR) remisjon ved 6 og 12 måneder (inkludert vedvarende)
• med røntgenstrukturprogresjon ved bruk av den modifiserte Sharp-van der Heijde-skåren (mSvHs) ved 12 og 24 måneder
• med amerikansk strukturell progresjon (US-skadescore) ved 12 og 24 måneder
• med funksjonell forverring målt ved hjelp av Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) ved 12 og 24 måneder
• med svekkelse av helserelatert livskvalitet (HRQoL) målt med Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) spørreskjema ved 12 og 24 måneder;
• å evaluere forholdet mellom tidsintegrert USA-oppdaget betennelse og USA-oppdaget skade ved 12 og 24 måneder;
• for å evaluere den komparative effektiviteten til forskjellige behandlingsstrategier på MDA, DAPSA-remisjon, HAQ>0,23, Røntgenprogresjon (mSvHs), US-inflammasjonsskåre, US-skadescore;
• å evaluere gjenværende amerikansk aktivitet hos pasienter i MDA-remisjon;
• å undersøke om klinisk oppdaget sykdomsaktivitet på grunn av ømhet i ledd uten hevelse er relatert til ledd eller ekstraartikulær US-oppdaget betennelse evaluert av US;
• å utforske kliniske trekk og US-lesjoner relatert til røntgenoppdaget bentilpasning.

STUDERE DESIGN

Studien følger et multisenter observasjonsprospektivt kohortstudiedesign.

SIKKERHETSOVERVÅKNING

En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse (dvs. ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert unormale laboratoriefunn), symptom eller sykdom) hos en person etter å ha gitt skriftlig informert samtykke for deltakelse i studien. Derfor kan en AE være tidsmessig eller årsaksmessig assosiert med bruken av et spesifikt legemiddel.

DEFINISJON AV SAE

En SAE er definert som enhver uønsket hendelse (tilsynekomst av (eller forverring av et eller flere allerede eksisterende) uønskede tegn, symptom(er) eller medisinske tilstand(er) som oppfyller ett av følgende kriterier:

• er dødelig eller livstruende
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
• utgjør en medfødt anomali/fødselsdefekt
• krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse.

STATISTISK ANALYSE PLAN VARIABLER

UTFALLSMÅL

HOVED:

o MDA ved 6 måneder

SEKUNDÆR:

• MDA etter 12 måneder, vedvarende MDA ved 6 OG 12 måneder
• DAPSA <3,3 ved 6 måneder, 12 måneder, 6 OG 12 måneder
• deltam SvHs 0-12 og 0-24 mnd
• delta HAQ 0-12 og 0-24 måneder
• delta PSAID 0-12 og 0-24 måneder
• USA-score PsA-SIR skade subscore ved 0-6-12 måneder US PREDICTORS
• USA-score PsA-SIR
• US-score PsA-SIR inflammasjon subscore
• US-score PsA-SIR skade subscore

KLINISKE PREDIKTORER

Basert på relevant litteratur inkluderer kliniske variabler som skal vurderes i modellen:

• Demografiske og miljømessige faktorer:
• Alder
• Kjønn
• Røyking
• BMI
• Kliniske faktorer:
• undergruppe av PsA
• tid fra symptomdebut til diagnose
• sykdommens varighet
• sykdomsaktivitet (DAPSA og BASDAI)
• HAQ-score
• ømme ledd/smerter
• komorbiditeter (FM, MetS)
• Serologiske faktorer:
• Akuttfasereaktanter
• Terapifaktorer:
• Behandling (NSAIDs, steroider, DMARDs)

BESKRIVENDE ANALYSER

Beskrivende data vil bli gitt for alle utfall i henhold til datatype; antall pasienter (N), gjennomsnitt, standardavvik (for intervalldata), median 25 % og 75 % kvartiler (for ordinale data). Frekvensfordelinger (absolutt og relativ) vil bli gitt for kategoriske data. Tosidige p-verdier vil bli presentert gjennomgående.

PRIMÆR ENDEPUNKT ANALYSE

Prediksjon av 6 måneders MDA vil bruke multivariate justerte logistikkmodeller. En grunnlinjemodell vil inkludere alle de kliniske variablene. Amerikanske prediktorer vil bli lagt til som kovariater til de kliniske variablene, forutsatt en additiv modell. De utledede ß-koeffisientene ble brukt til å beregne prognostiske indekser, og derved skapte vektede prediksjonsmodeller.

Modellytelse vil bli evaluert av C-indekser (areal under ROC-kurven, AUC), netto reklassifiseringsindekser (NRI), integrert diskriminasjonsforbedring (IDI) og plottede ROC-kurver. NRI kan brukes til å sammenligne den kliniske effekten av forskjellige modeller (det er en sammenligning av andelen pasienter med sykdom som har passende økt risikoskår med den nye modellen, og andelen pasienter uten sykdom som har passende redusert risikoskår med ny modell). IDI representerer ønskede forbedringer i gjennomsnittlig sensitivitet korrigert for uønskede økninger i 1-spesifisitet, den sammenlignet derfor om de nye modellene forbedret sensitiviteten uten å påvirke spesifisiteten.( ) Databehandling og analyse vil bli utført ved bruk av RedCap, R, Stata.

PRØVE STØRRELSE

Prøvestørrelsesberegningen ble gjort med mål om å minimere antall falske positive (dvs. antall falske som ikke responderer på behandling) for å minimere risikoen for å overbehandle pasienter som faktisk har god respons på behandlingen. Derfor ble prøvestørrelsen beregnet for å minimere denne risikoen med 40 % (nullhypotese H0) til 20 % (alternativ hypotese H1), og holdt stabil på 70 % (begge for H0 for både H1), prosentandelen av sanne positive (sann) ikke reagerer på terapi).

Simuleringene ble utført ved å bruke prosedyren rocsize Stata (av M. Pepe) 30, som gjør det mulig å bestemme kraften for å oppdage en forbedring i ROC-kurven. Prosedyren krever spesifikasjon av prosentandelen falske positive og sanne positive både for nullhypotesen er for den alternative hypotesen og prosentandelen positive/syke.

Ved å bruke kommandoen rocsize 0,7 0,2, na (150) ndb (100) tpnull (0,7) fpnull (0,4) av Stata, er 250 pasienter tilstrekkelig til å evaluere ytelsen til en modell (og dens ROC-kurve) med 90 % kraft og 5 % alfa. Spesifikt har vi antatt henholdsvis 70 % og 20 % av forsøkspersonene sanne positive og falske positive, i henhold til den alternative hypotesen, henholdsvis 70 % og 40 % av forsøkspersonene sanne positive og falske positive, i henhold til nullhypotesen , og en prosentandel av syke på 60 % (150 av 250 forsøkspersoner).

Under forutsetning om maksimal avgang på 20 %, vil prøvestørrelsen økes til 300 pasienter. Samme utvalgsstørrelse er tilstrekkelig til å nøyaktig estimere en logistisk modell for oppnåelse av en MDA (sannsynlighet på 0,4 ved 6 måneder) med 10 prediktorer (tommelfingerregel).( ) Basert på forstudieaktivitetene vil 35-40 sentre bli involvert, 15 tertiære og 20-25 sekundære revmatologiske sentre. Forutsatt 4 kvalifiserte pasienter/måned for tertiære og 1/måned i sekundære sentre, en 40 % av påmeldingsraten, forventes ca 30 pasienter/måned.

ETIKK

Denne studien vil bli utført i samsvar med alle gjeldende lover og forskrifter, inkludert, men ikke begrenset til, International Conference on Harmonization (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP), EU-retningslinjer og de etiske prinsippene som har sitt opphav i erklæringen av Helsinki. Den institusjonelle vurderingskomiteen (IRB)/den uavhengige etiske komiteen (IEC) må gjennomgå og godkjenne protokollen og skjemaet for informert samtykke før noen emner blir påmeldt. Før noen protokollpåkrevde prosedyrer utføres, må forsøkspersonen signere og datere det IRB/IEC-godkjente informerte samtykkeskjemaet.

Kliniske data (inkludert AE og samtidig medisinering) vil bli lagt inn i et validert datafangstsystem levert av den italienske foreningen for revmatologi. Datasystemet vil inkludere passordbeskyttelse og interne kvalitetskontroller, for eksempel automatiske rekkeviddekontroller, for å identifisere data som virker inkonsekvente, ufullstendige eller unøyaktige.