Ultraääni nivelpsoriaasin hoidossa (UPSTREAM)

TAUSTA Nivelpsoriaasi (PsA) on systeeminen tulehdussairaus, jolla on nivel- ja nivelen ulkopuolisia piirteitä. Toistaiseksi remissiota on pidetty PsA:n hoidon perimmäisenä tavoitteena, mutta sairauden ominaisuuksien vuoksi, joihin liittyy eri alueita, remissiota voi olla vaikea saavuttaa ja ylläpitää, joten minimaalinen sairauden aktiivisuus (MDA) voi olla hyväksyttävä tavoite. Kun otetaan huomioon terapeuttinen tavoite remissio tai MDA, haitallisten prognostisten tekijöiden tunnistaminen ja paras hoitostrategia ovat kaksi tärkeintä kohtaa PsA:n tutkimusohjelmassa. PsA-potilaan ennusteen määrittäminen on siksi tärkeää hoitostrategian määrittelemiseksi. Tällä hetkellä havainnointi- ja prospektiiviset kohorttitutkimukset ovat tunnistaneet prognostisia tekijöitä, jotka korreloivat terapeuttisen vasteen saavuttamisen kanssa. Siitä huolimatta, että on tärkeää tunnistaa prognostisia tekijöitä sairaudessa, jonka toimintavamma on verrattavissa nivelreumaan (RA), tutkimukset ovat edelleen rajallisia. Epäilemättä hoitokohteen (T2T) käsite PsA:ssa vaatii lisätutkimuksia, erityisesti pidemmän seurannan ja suurempien näytteiden kanssa. T2T-strategioissa on välttämätöntä kvantifioida taudin aktiivisuus, ja tämä on mahdollista yhdistelmäindekseillä. PsA:n heterogeenisuus, mukaan lukien aksiaalinen ja perifeerinen osallistuminen ja erityispiirteet (esim. daktyliitti, entesiitti) sekä nivelen ulkopuoliset piirteet tekevät yhden yhdistelmäindeksin (esim. Disease Activity for Psoriatic Arthritis-DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) haaste, jota ei ole vielä ratkaistu. Mielenkiintoinen mahdollisuus on yhdistää tuki- ja liikuntaelinten ultraääni (US) kliiniseen tutkimukseen potilaiden eristämiseksi ja hoitojen päättämiseksi T2T-strategiassa. Viime vuosina kuvantamisen rooli on kasvanut, ja EULAR-suosituksissa kuvantamistekniikoiden käytöstä kroonisessa niveltulehduksessa tunnustetaan uä:n korkea herkkyys taudin aktiivisuuden havaitsemiseksi paremmin kuin pelkkä kliininen tutkimus, vaikka US-tutkimuksen käyttökelpoisuutta kliinisessä käytännössä ei tueta vielä riittävästi todisteita

AIM

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa kliiniset ja US-ennusteet MDA:n saavuttamiselle PsA-potilailla, joilla on aktiivinen perifeerinen niveltulehdus ja jotka aloittavat uuden hoitojakson.

Remission tai alhaisen sairauden aktiivisuuden saavuttamisen ennustetekijöiden tunnistaminen mahdollistaa potilaiden paremman valinnan, joiden tulos on huonompi, ja terapeuttisten strategioiden parantamisen. Lisäksi mahdollisuus, että US voisi olla lisäarvoa ennustavaksi, tekee tästä tutkimuksesta selkeän esimerkin klinikan ja Yhdysvaltojen välisestä integraatiosta. Tämä tutkimus vastaa tarpeeseen räätälöidä hoitoa, jonka avulla kliinikot voivat harjoittaa tehokkaampaa ja yksilöllisempää lääkettä ja optimoida PsA-potilaiden tulokset sekä hoidon hallinta.

OPINTOJEN TAVOITTEET

ENSISIJAINEN TAVOITE

Kliinisesti diagnosoidussa PsA:ssa, jolla on kliinisesti aktiivinen nivelsairaus ja aloitetaan uusi hoitojakso, jotta voidaan arvioida US-pisteen (US-pisteen PsA-SIR) lisäarvo kliiniseen tutkimukseen verrattuna, kun potilaat saavuttavat MDA:n kuuden kuukauden kuluttua.

TOISIJAISET TAVOITTEET

Kliinisesti diagnosoidussa PsA:ssa, jolla on kliinisesti aktiivinen nivelsairaus ja aloitetaan uusi hoitojakso:

• arvioida usa:n lisäarvoa kliiniseen tutkimukseen verrattuna potilaiden havaitsemisessa:
• saavuttaa MDA 12 kuukauden iässä (mukaan lukien jatkuva)
• DAPSA-remission saavuttaminen 6 ja 12 kuukauden iässä (mukaan lukien jatkuva)
• saavuttaa American College of Rheumatology (ACR) -remissio 6 ja 12 kuukauden iässä (mukaan lukien jatkuva)
• röntgensäteen rakenteellinen eteneminen käyttämällä modifioitua Sharp-van der Heijden pistemäärää (mSvHs) 12 ja 24 kuukauden kohdalla
• Yhdysvaltain rakenteellinen eteneminen (US-vauriopisteet) 12 ja 24 kuukauden kohdalla
• toiminnan huononeminen mitattuna Health Assessment Questionnaire -kyselylomakkeella (delta HAQ>0,23) 12 ja 24 kuukauden kohdalla
• joilla on heikentynyt terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) mitattuna Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) -kyselylomakkeella 12 ja 24 kuukauden kohdalla;
• arvioida aikaintegroidun USA:ssa havaitun tulehduksen ja USA:ssa havaittujen vaurioiden välistä suhdetta 12 ja 24 kuukauden kohdalla;
• arvioida eri hoitostrategioiden vertailevaa tehokkuutta MDA:ssa, DAPSA-remissiossa, HAQ>0,23, Röntgenkuvan eteneminen (mSvHs), US-tulehduspisteet, US-vauriopisteet;
• arvioida jäljellä olevan US-aktiivisuuden potilailla MDA-remissiossa;
• tutkia, liittyykö kliinisesti havaittu sairauden aktiivisuus nivelten arkuudesta ilman turvotusta US:n arvioimaan nivelen tai nivelen ulkopuoliseen tulehdukseen;
• tutkia kliinisiä piirteitä ja US-leesioita, jotka liittyvät röntgensäteillä havaittuun luun kiinnittymiseen.

OPINTUSUUNNITTELU

Tutkimus noudattaa monikeskusta havainnoivaa prospektiivista kohorttitutkimussuunnitelmaa.

TURVALLISUUDEN SEURANTA

Haittatapahtuma (AE) on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma (eli mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaalit laboratoriolöydökset), oire tai sairaus) koehenkilössä sen jälkeen, kun on annettu kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle. Siksi haittavaikutus voi liittyä ajallisesti tai kausaalisesti tietyn lääkkeen käyttöön tai ei.

SAE:N MÄÄRITELMÄ

SAE määritellään mille tahansa haittatapahtumaksi (ei-toivottujen merkkien, oireiden tai lääketieteellisten tilojen ilmaantuminen (tai olemassa olevien) paheneminen, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

• on kohtalokas tai hengenvaarallinen
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen
• muodostaa synnynnäisen epämuodon/sikiövaurion
• edellyttää sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä.

TILASTOANALYYSISUUNNITELMAN MUUTTUJAT

TULOKSET TOIMENPITEET

ENSISIJAINEN:

o MDA 6 kuukauden iässä

TOISI:

• MDA 12 kuukauden kohdalla, jatkuva MDA 6 JA 12 kuukauden kohdalla
• DAPSA <3,3 6 kuukauden, 12 kuukauden, 6 ja 12 kuukauden iässä
• Deltam SvHs 0-12 ja 0-24 kuukautta
• delta HAQ 0-12 ja 0-24 kuukautta
• delta PSAID 0-12 ja 0-24 kuukautta
• US-pisteiden PsA-SIR-vaurioiden alapisteet 0-6-12 kuukautta US PREDICTORS
• US-pisteet PsA-SIR
• US-pisteet PsA-SIR-tulehduksen alapisteet
• US-pisteen PsA-SIR-vaurion alapistemäärä

KLIINISET ENNUSTOIMET

Asiaankuuluvan kirjallisuuden perusteella mallissa huomioon otettavat kliiniset muuttujat ovat:

• Väestö- ja ympäristötekijät:
• Ikä
• Sukupuoli
• Tupakointi
• BMI
• Kliiniset tekijät:
• PsA:n alajoukko
• aika oireiden alkamisesta diagnoosiin
• taudin kesto
• tautiaktiivisuus (DAPSA ja BASDAI)
• HAQ-pisteet
• arat nivelet / kipu
• liitännäissairaudet (FM, MetS)
• Serologiset tekijät:
• Akuutin faasin reagenssit
• Terapiatekijät:
• Hoito (NSAID:t, steroidit, DMARD-lääkkeet)

KUVAAVAA ANALYYSIÄ

Kaikista tuloksista toimitetaan kuvaavat tiedot tietotyypin mukaan; potilaiden lukumäärä (N), keskiarvo, standardipoikkeama (välitiedoilla), mediaani 25 % ja 75 % kvartiilit (järjestystiedoilla). Kategorisille tiedoille tarjotaan tiheysjakaumat (absoluuttinen ja suhteellinen). Kaksipuoliset p-arvot esitetään kauttaaltaan.

ENSISIJAISEN PÄÄTEPISTEEN ANALYYSI

Kuuden kuukauden MDA:n ennuste käyttää monimuuttujasäätöisiä logistiikkamalleja. Perusmalli sisältää kaikki kliiniset muuttujat. Yhdysvaltain ennustajat lisätään kovariaatteina kliinisiin muuttujiin olettaen, että malli on additiivinen. Johdettuja ß-kertoimia käytettiin prognostisten indeksien laskemiseen, jolloin luotiin painotettuja ennustemalleja.

Mallin suorituskykyä arvioidaan C-indekseillä (alue ROC-käyrän alla, AUC), nettouudelleenluokitteluindeksillä (NRI), integroidulla erottelun parannuksella (IDI) ja piirretyillä ROC-käyrillä. NRI:llä voidaan verrata eri mallien kliinistä vaikutusta (se vertaa sairautta sairastavien potilaiden osuutta, joiden riskipisteet ovat kasvaneet asianmukaisesti uudella mallilla, ja niiden potilaiden osuutta, joilla ei ole sairautta, joiden riskipisteet ovat asianmukaisesti pienentyneet malliin. uusi malli). IDI edustaa toivottuja parannuksia keskimääräiseen herkkyyteen korjattuna 1-spesifisyyden ei-toivottujen lisäysten vuoksi, joten se vertasi, paransivatko uudet mallit herkkyyttä vaikuttamatta spesifisyyteen. ) Tietojen hallinta ja analysointi suoritetaan käyttämällä RedCap, R, Stata.

OTOSKOKO

Otoskoon laskenta tehtiin tavoitteena minimoida väärien positiivisten tulosten määrä (eli niiden väärien, jotka eivät reagoineet hoitoon), jotta voidaan minimoida riski ylihoidosta potilaita, joilla on todella hyvä vaste hoitoon. Siksi otoskoko laskettiin minimoimaan tämä riski 40 %:lla (nollahypoteesi H0) 20 %:iin (vaihtoehtoinen hypoteesi H1), pysyen vakaana 70 %:ssa (molemmat H0:ssa sekä H1:ssä), todellisten positiivisten prosenttiosuudessa (tosi). ei reagoi terapiaan).

Simulaatiot suoritettiin käyttämällä proseduuria rocsize Stata (M. Pepe) 30, jonka avulla voidaan määrittää teho ROC-käyrän parantumisen havaitsemiseksi. Menettely edellyttää väärien positiivisten ja tosi positiivisten prosenttiosuuden määrittelyä sekä nollahypoteesille on vaihtoehtoiselle hypoteesille että positiivisten/sairaiden prosenttiosuudelle.

Käyttämällä komentoa rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) of Stata, 250 potilasta riittää arvioimaan mallin (ja sen ROC-käyrän) suorituskyvyn 90 % teholla ja 5 %. alfa. Tarkemmin sanottuna olemme olettaneet, että 70 % ja 20 % koehenkilöistä ovat todellisia positiivisia ja vääriä positiivisia vaihtoehtoisen hypoteesin mukaan, 70 % ja 40 % koehenkilöistä ovat todellisia positiivisia ja 40 % vääriä positiivisia nollahypoteesin mukaan. ja sairastuneiden prosenttiosuus 60 % (150 potilaasta 250:stä).

Oletuksena 20 %:n enimmäispoistuminen otoskoko kasvatetaan 300 potilaaseen. Sama otoskoko riittää arvioimaan tarkasti logistisen mallin MDA:n saavuttamisesta (todennäköisyys 0,4 6 kuukauden kohdalla) 10 ennustajalla (peukalosääntö).( ) Esitutkimustoimintojen perusteella 35-40 keskusta on mukana, 15 korkea-asteen ja 20-25 toissijaista reumatologiakeskusta. Olettaen, että 4 potilasta/kk korkea-asteen ja 1/kk toissijaisissa keskuksissa, 40 % ilmoittautumisasteesta, odotetaan noin 30 potilasta/kk.

ETIIKKA

Tämä tutkimus suoritetaan kaikkien sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) hyvän kliinisen käytännön ohjeisto (GCP), EU:n ohjeet ja julistuksesta peräisin olevat eettiset periaatteet. Helsingistä. Instituution arviointilautakunnan (IRB)/riippumattoman eettisen komitean (IEC) on tarkistettava ja hyväksyttävä protokolla ja tietoinen suostumuslomake, ennen kuin koehenkilöitä otetaan mukaan. Ennen protokollan edellyttämien toimenpiteiden suorittamista tutkittavan on allekirjoitettava ja päivättävä IRB/IEC-hyväksytty tietoinen suostumuslomake.

Kliiniset tiedot (mukaan lukien haittavaikutukset ja samanaikaiset lääkkeet) syötetään validoituun tiedonkeruujärjestelmään, jonka tarjoaa Italian reumatologiyhdistys. Tietojärjestelmä sisältää salasanasuojauksen ja sisäiset laaduntarkistukset, kuten automaattiset aluetarkistukset, joiden avulla voidaan tunnistaa epäjohdonmukaisilta, epätäydelliseltä tai epätarkalta vaikuttavat tiedot.