Ultrassom no Tratamento da Artrite Psoriática (UPSTREAM)

ANTECEDENTES A artrite psoriática (APs) é uma doença inflamatória sistémica com características articulares e extra-articulares. Até o momento, a remissão é considerada o objetivo final da terapia na APs, no entanto, devido às características da doença com envolvimento de diferentes domínios, a remissão pode ser difícil de alcançar e manter e, portanto, uma atividade mínima da doença (MDA) pode ser um meta aceitável. Tendo em vista o alvo terapêutico de remissão ou MDA, a identificação de fatores prognósticos adversos e a melhor estratégia de tratamento são dois dos itens mais importantes na agenda de pesquisa da APs. Estabelecer o prognóstico de um paciente com APs é, portanto, importante para definir a estratégia de tratamento. Atualmente, estudos de coorte observacionais e prospectivos identificaram fatores prognósticos correlacionados com a obtenção da resposta terapêutica. No entanto, apesar da importância de identificar fatores prognósticos em uma doença com incapacidade funcional comparável à artrite reumatoide (AR), os estudos ainda são limitados. Sem dúvida, o conceito de tratar-para-alvo (T2T) em APs precisa de mais estudos, especialmente com seguimento mais longo e amostras maiores. Nas estratégias T2T é necessário quantificar a atividade da doença e isso é possível por meio de índices compostos. A heterogeneidade da PsA, incluindo envolvimento axial e periférico e características específicas (ou seja, dactilite, entesite), bem como características extra-articulares torna o uso de um único índice composto (por exemplo, Atividade da Doença para Artrite Psoriática-DAPSA, Índice Composto de Atividade da Doença Psoriática-CPDAI) um desafio ainda não resolvido. Uma possibilidade interessante é integrar a ultrassonografia (US) musculoesquelética com o exame clínico para estratificar pacientes e decidir tratamentos em uma estratégia T2T. Nos últimos anos, o papel da imagem cresceu e as recomendações da EULAR sobre o uso de técnicas de imagem na artrite crônica reconhecem a alta sensibilidade da US para detectar a atividade da doença melhor do que apenas o exame clínico, embora a utilidade da US na prática clínica não seja suportada por evidência suficiente ainda

MIRAR

O objetivo deste estudo é identificar preditores clínicos e ultrassonográficos de obtenção de MDA em pacientes com APs com artrite periférica ativa iniciando um novo curso de terapia.

A identificação de fatores prognósticos de obtenção de remissão ou baixa atividade da doença permitirá uma melhor seleção de pacientes com pior resultado e uma posterior melhoria das estratégias terapêuticas. Além disso, a possibilidade de que o US possa ser um valor prognóstico agregado torna este estudo um exemplo claro de integração entre a clínica e o US. Este estudo irá responder à necessidade de um tratamento à medida que permita aos clínicos praticar uma medicina mais eficaz e personalizada, otimizando os resultados dos doentes com APs, bem como a gestão dos tratamentos.

OBJETIVOS DO ESTUDO

OBJETIVO PRIMÁRIO

Em PsA diagnosticado clinicamente com doença articular clinicamente ativa iniciando um novo curso de terapia, para avaliar o valor adicional da pontuação de US (escore de US PsA-SIR) sobre o exame clínico na detecção de pacientes que atingem MDA em 6 meses.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

Em PsA diagnosticada clinicamente com doença articular clinicamente ativa iniciando um novo curso de terapia:

• avaliar o valor adicional da US sobre o exame clínico na detecção de pacientes:
• atingindo MDA em 12 meses (incluindo sustentado)
• alcançar a remissão DAPSA em 6 e 12 meses (incluindo sustentada)
• alcançar a remissão do American College of Rheumatology (ACR) em 6 e 12 meses (incluindo sustentada)
• com progressão estrutural de raios-X usando o escore modificado de Sharp-van der Heijde (mSvHs) aos 12 e 24 meses
• com progressão estrutural nos EUA (escore de danos nos EUA) aos 12 e 24 meses
• com piora funcional medida pelo Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) aos 12 e 24 meses
• com comprometimento da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) medida com o questionário de Impacto da Doença da Artrite Psoriática (PsAID) aos 12 e 24 meses;
• avaliar a relação entre a inflamação detectada pelo US integrada no tempo e o dano detectado pelo US aos 12 e 24 meses;
• avaliar a eficácia comparativa de diferentes estratégias de tratamento na remissão de MDA, DAPSA, HAQ>0,23, progressão de raios-X (mSvHs), pontuação de inflamação de US, pontuação de dano de US;
• avaliar a atividade residual do US em pacientes em remissão do MDA;
• explorar se a atividade da doença detectada clinicamente devido à sensibilidade articular sem edema está relacionada à inflamação articular ou extra-articular detectada por US avaliada por US;
• para explorar características clínicas e lesões de US relacionadas à aposição óssea detectada por raios-X.

DESIGN DE ESTUDO

O estudo segue um projeto de estudo de coorte prospectivo observacional multicêntrico.

MONITORAMENTO DE SEGURANÇA

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável (ou seja, qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo achados laboratoriais anormais), sintoma ou doença) em um indivíduo após fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo. Portanto, um EA pode ou não estar temporal ou causalmente associado ao uso de um medicamento específico.

DEFINIÇÃO DE SAE

Um SAE é definido como qualquer evento adverso (aparecimento de (ou piora de qualquer) sinal(ões) indesejável(is) pré-existente(s), sintoma(s) ou condição(ões) médica(s) que atenda(m) a qualquer um dos seguintes critérios:

• é fatal ou com risco de vida
• resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• constitui uma anomalia congênita/defeito congênito
• requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente.

VARIÁVEIS DO PLANO DE ANÁLISE ESTATÍSTICA

MEDIDAS DE RESULTADO

PRIMÁRIO:

o MDA em 6 meses

SECUNDÁRIO:

• MDA em 12 meses, MDA sustentado em 6 e 12 meses
• DAPSA <3,3 aos 6 meses, 12 meses, 6 e 12 meses
• deltam SvHs 0-12 e 0-24 meses
• delta HAQ 0-12 e 0-24 meses
• delta PSAID 0-12 e 0-24 meses
• Subpontuação de dano PsA-SIR de pontuação dos EUA em 0-6-12 meses PREDICTORES DOS EUA
• US-pontuação PsA-SIR
• Subpontuação de inflamação PsA-SIR da pontuação dos EUA
• Subpontuação de dano PsA-SIR de pontuação nos EUA

PREDITIVOS CLÍNICOS

Com base na literatura relevante, as variáveis ​​clínicas a serem consideradas no modelo incluem:

• Fatores demográficos e ambientais:
• Era
• Gênero
• Fumar
• IMC
• Fatores clínicos:
• subconjunto de PsA
• tempo desde o início dos sintomas até o diagnóstico
• duração da doença
• atividade da doença (DAPSA e BASDAI)
• pontuação HAQ
• articulações sensíveis / dor
• comorbidades (FM, SM)
• Fatores sorológicos:
• Reagentes de fase aguda
• Fatores da terapia:
• Tratamento (AINEs, esteróides, DMARDs)

ANÁLISES DESCRITIVAS

Dados descritivos serão fornecidos para todos os resultados de acordo com o tipo de dados; número de pacientes (N), média, desvio padrão (para dados de intervalo), mediana 25% e quartis de 75% (para dados ordinais). Distribuições de frequência (absoluta e relativa) serão fornecidas para dados categóricos. Valores-p bilaterais serão apresentados ao longo.

ANÁLISE DE ENDPOINT PRIMÁRIO

A previsão de MDA de 6 meses usará modelos logísticos ajustados multivariados. Um modelo de linha de base incluirá todas as variáveis ​​clínicas. Preditores de US serão adicionados como covariáveis ​​às variáveis ​​clínicas, assumindo um modelo aditivo. Os coeficientes ß derivados foram usados ​​para calcular índices prognósticos, criando assim modelos de predição ponderados.

O desempenho do modelo será avaliado por índices C (área sob a curva ROC, AUC), índices de reclassificação líquida (NRI), melhoria de discriminação integrada (IDI) e curvas ROC plotadas. O NRI pode ser usado para comparar o impacto clínico de diferentes modelos (é uma comparação da proporção de indivíduos com doença que aumentaram adequadamente os escores de risco com o novo modelo e a proporção de indivíduos sem doença que diminuíram adequadamente os escores de risco com o novo modelo). IDI representa melhorias desejadas na sensibilidade média corrigida para aumentos indesejáveis ​​na especificidade 1, portanto, comparou se os novos modelos melhoraram a sensibilidade sem afetar a especificidade.( ) O gerenciamento e análise de dados serão realizados usando RedCap, R, Stata.

TAMANHO DA AMOSTRA

O cálculo do tamanho da amostra foi feito com o objetivo de minimizar o número de falsos positivos (ou seja, o número de falsos não responsivos ao tratamento), a fim de minimizar o risco de supertratamento de pacientes que realmente têm uma boa resposta à terapia. Portanto, o tamanho da amostra foi calculado para minimizar esse risco em 40% (hipótese nula H0) para 20% (hipótese alternativa H1), mantendo estável em 70% (tanto para a H0 quanto para a H1), a porcentagem de verdadeiros positivos (verdadeiros não responde à terapia).

As simulações foram realizadas usando o procedimento rocsize Stata (por M. Pepe) 30, que permite determinar o poder de detectar uma melhora na curva ROC. O procedimento requer a especificação do percentual de falso positivo e verdadeiro positivo tanto para a hipótese nula quanto para a hipótese alternativa e o percentual de positivo/doente.

Usando o comando rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) do Stata, 250 pacientes são suficientes para avaliar o desempenho de um modelo (e sua curva ROC) com 90% de poder e 5% alfa. Especificamente, assumimos 70% e 20% de verdadeiros positivos e falsos positivos, respectivamente, de acordo com a hipótese alternativa, 70% e 40% de verdadeiros positivos e falsos positivos, respectivamente, de acordo com a hipótese nula , e uma percentagem de doentes de 60% (150 de 250 indivíduos).

Sob a suposição de atrito máximo de 20%, o tamanho da amostra será aumentado para 300 pacientes. O mesmo tamanho de amostra é suficiente para estimar com precisão um modelo logístico de obtenção de um MDA (probabilidade de 0,4 em 6 meses) com 10 preditores (regra de ouro).( ) Com base nas atividades pré-estudo, 35-40 centros serão envolvidos, 15 centros terciários e 20-25 centros secundários de reumatologia. Assumindo 4 pacientes/mês elegíveis para centros terciários e 1/mês em centros secundários, uma taxa de inscrição de 40%, são esperados cerca de 30 pacientes/mês.

ÉTICA

Este estudo será conduzido de acordo com todas as leis e regulamentos aplicáveis, incluindo, entre outros, a Diretriz para Boas Práticas Clínicas (GCP) da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH), as diretrizes da UE e os princípios éticos que têm suas origens na Declaração de Helsinque. O conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) deve revisar e aprovar o protocolo e o formulário de consentimento informado antes que qualquer participante seja inscrito. Antes de qualquer procedimento exigido pelo protocolo ser realizado, o sujeito deve assinar e datar o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC.

Os dados clínicos (incluindo EAs e medicamentos concomitantes) serão inseridos em um sistema de captura de dados validado fornecido pela Sociedade Italiana de Reumatologia. O sistema de dados incluirá proteção por senha e verificações internas de qualidade, como verificações automáticas de intervalo, para identificar dados que pareçam inconsistentes, incompletos ou imprecisos.