Ultralyd i behandling af psoriasisgigt (UPSTREAM)

BAGGRUND Psoriasisarthritis (PsA) er en systemisk inflammatorisk sygdom med artikulære og ekstraartikulære træk. Til dato anses remission for at være det ultimative mål for terapi ved PsA, men på grund af sygdommens karakteristika med involvering af forskellige domæner kan remission være vanskelig at opnå og opretholde, og derfor kan en minimal sygdomsaktivitet (MDA) være en acceptabelt mål. I lyset af det terapeutiske mål for remission eller MDA er identifikation af ugunstige prognostiske faktorer og den bedste behandlingsstrategi to af de vigtigste punkter i forskningsagendaen for PsA. At fastlægge prognosen for en patient med PsA er derfor vigtig for at definere behandlingsstrategien. I øjeblikket har observationelle og prospektive kohorteundersøgelser identificeret prognostiske faktorer, der korrelerer med opnåelsen af ​​terapeutisk respons. Ikke desto mindre, på trods af vigtigheden af ​​at identificere prognostiske faktorer i en sygdom med et funktionelt handicap, der kan sammenlignes med leddegigt (RA), er undersøgelserne stadig begrænsede. Uden tvivl kræver begrebet treat-to-target (T2T) i PsA yderligere undersøgelser, især med længere opfølgning og større prøver. I T2T-strategier er det nødvendigt at kvantificere sygdomsaktiviteten, og dette er muligt ved sammensatte indekser. Heterogeniteten af ​​PsA, herunder aksial og perifer involvering og specifikke træk (dvs. dactylitis, enthesitis) såvel som ekstraartikulære træk gør brugen af ​​et enkelt sammensat indeks (f.eks. Disease Activity for Psoriasis Arthritis-DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) en udfordring, der endnu ikke er løst. En interessant mulighed er at integrere muskuloskeletal ultralyd (US) med klinisk undersøgelse for at stratificere patienter og beslutte behandlinger i en T2T-strategi. I de sidste år er billeddannelsens rolle blevet voksende, og EULAR-anbefalinger om brugen af ​​billeddannelsesteknikker ved kronisk arthritis anerkender UL's høje følsomhed til at påvise sygdomsaktivitet bedre end klinisk undersøgelse alene, selvom anvendeligheden af ​​UL i klinisk praksis ikke understøttes af tilstrækkelige beviser endnu

SIGTE

Formålet med denne undersøgelse er at identificere kliniske og amerikanske prædiktorer for at opnå MDA hos PsA-patienter med aktiv perifer arthritis, der starter et nyt behandlingsforløb.

Identifikation af prognostiske faktorer for opnåelse af remission eller lav sygdomsaktivitet vil tillade en bedre udvælgelse af patienter med dårligere resultat og en efterfølgende forbedring af de terapeutiske strategier. Desuden gør muligheden for, at UL kan være en prognostisk merværdi, denne undersøgelse til et klart eksempel på integration mellem klinikken og UL. Denne undersøgelse vil reagere på behovet for at skræddersy behandling, der vil give klinikere mulighed for at praktisere en mere effektiv og personlig medicin, der optimerer resultaterne for patienter med PsA såvel som behandlingsstyringen.

STUDIEMÅL

PRIMÆR MÅL

I klinisk diagnosticeret PsA med klinisk aktiv ledsygdom starter et nyt behandlingsforløb for at evaluere den yderligere værdi af US-score (US-score PsA-SIR) i forhold til klinisk undersøgelse ved påvisning af patienter, der opnår MDA efter 6 måneder.

SEKUNDÆRE MÅL

Ved klinisk diagnosticeret PsA med klinisk aktiv ledsygdom starter et nyt behandlingsforløb:

• at evaluere den ekstra værdi af UL i forhold til klinisk undersøgelse ved påvisning af patienter:
• opnåelse af MDA efter 12 måneder (inklusive vedvarende)
• opnåelse af DAPSA-remission efter 6 og 12 måneder (inklusive vedvarende)
• opnåelse af American College of Rheumatology (ACR) remission efter 6 og 12 måneder (inklusive vedvarende)
• med X-ray strukturel progression ved hjælp af den modificerede Sharp-van der Heijde score (mSvHs) ved 12 og 24 måneder
• med amerikansk strukturel progression (US-skadescore) efter 12 og 24 måneder
• med funktionel forværring målt ved hjælp af Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) efter 12 og 24 måneder
• med svækkelse af sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) målt med Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) spørgeskema efter 12 og 24 måneder;
• at evaluere forholdet mellem tidsintegreret USA-detekteret inflammation og USA-detekteret skade ved 12 og 24 måneder;
• at evaluere den komparative effektivitet af forskellige behandlingsstrategier på MDA, DAPSA-remission, HAQ>0,23, X-ray progression (mSvHs), US-inflammation score, US-skade score;
• at evaluere resterende amerikansk aktivitet hos patienter i MDA-remission;
• at undersøge, om klinisk påvist sygdomsaktivitet på grund af ledømhed uden hævelse er relateret til led eller ekstraartikulær amerikansk detekteret inflammation vurderet af UL;
• at udforske kliniske træk og US-læsioner relateret til røntgenopdaget knogleapposition.

STUDERE DESIGN

Undersøgelsen følger et multicenter observationelt prospektivt kohortestudiedesign.

SIKKERHEDSOVERVÅGNING

En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse (dvs. ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder unormale laboratoriefund), symptom eller sygdom) hos et forsøgsperson efter at have givet skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Derfor kan en AE være eller ikke være tidsmæssigt eller kausalt forbundet med brugen af ​​et specifikt lægemiddel.

DEFINITION AF SAE

En SAE er defineret som enhver uønsket hændelse (forekomst af (eller forværring af et eller flere allerede eksisterende) uønskede tegn, symptom(er) eller medicinske tilstande, der opfylder et af følgende kriterier:

• er dødelig eller livstruende
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
• udgør en medfødt anomali/fødselsdefekt
• kræver døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse.

STATISTISK ANALYSE PLAN VARIABLER

RESULTATMÅL

PRIMÆR:

o MDA ved 6 måneder

SEKUNDÆR:

• MDA efter 12 måneder, vedvarende MDA efter 6 OG 12 måneder
• DAPSA <3,3 ved 6 måneder, 12 måneder, 6 OG 12 måneder
• deltam SvHs 0-12 og 0-24 mdr
• delta HAQ 0-12 og 0-24 måneder
• delta PSAID 0-12 og 0-24 måneder
• US-score PsA-SIR skade subscore ved 0-6-12 måneder US PREDICTORS
• US-score PsA-SIR
• US-score PsA-SIR inflammation subscore
• US-score PsA-SIR skade subscore

KLINISKE FORUDSIGLER

Baseret på den relevante litteratur omfatter kliniske variabler, der skal overvejes i modellen:

• Demografiske og miljømæssige faktorer:
• Alder
• Køn
• Rygning
• BMI
• Kliniske faktorer:
• delmængde af PsA
• tid fra symptomdebut til diagnose
• sygdoms varighed
• sygdomsaktivitet (DAPSA og BASDAI)
• HAQ score
• ømme led/smerter
• komorbiditeter (FM, MetS)
• Serologiske faktorer:
• Akutfasereaktanter
• Terapifaktorer:
• Behandling (NSAID'er, steroider, DMARD'er)

BESKRIVENDE ANALYSER

Beskrivende data vil blive leveret for alle resultater i henhold til datatype; antal patienter (N), gennemsnit, standardafvigelse (for intervaldata), median 25 % og 75 % kvartiler (for ordinale data). Frekvensfordelinger (absolut og relativ) vil blive angivet for kategoriske data. Tosidede p-værdier vil blive præsenteret hele vejen igennem.

PRIMÆR ENDPUNTSANALYSE

Forudsigelse af 6 måneders MDA vil bruge multivariate justerede logistiske modeller. En basismodel vil inkludere alle de kliniske variabler. Amerikanske prædiktorer vil blive tilføjet som kovariater til de kliniske variabler under forudsætning af en additiv model. De afledte ß-koefficienter blev brugt til at beregne prognostiske indekser, hvorved der blev skabt vægtede forudsigelsesmodeller.

Modelpræstation vil blive evalueret af C-indekser (areal under ROC-kurven, AUC), nettoomklassificeringsindekser (NRI), integreret diskriminationsforbedring (IDI) og plottede ROC-kurver. NRI kan bruges til at sammenligne den kliniske effekt af forskellige modeller (det er en sammenligning af andelen af ​​forsøgspersoner med sygdom, som har passende øget risikoscore med den nye model, og andelen af ​​forsøgspersoner uden sygdom, som har passende nedsat risikoscore med ny model). IDI repræsenterer ønskede forbedringer i gennemsnitlig sensitivitet korrigeret for uønskede stigninger i 1-specificitet, den sammenlignede derfor, om de nye modeller forbedrede sensitiviteten uden at påvirke specificiteten.( ) Datastyring og analyse vil blive udført ved hjælp af RedCap, R, Stata.

PRØVE STØRRELSE

Prøvestørrelsesberegningen blev udført med det formål at minimere antallet af falske positive (dvs. antallet af falske, der ikke reagerer på behandling) for at minimere risikoen for at overbehandle patienter, som faktisk har en god respons på behandlingen. Derfor blev stikprøvestørrelsen beregnet for at minimere denne risiko med 40 % (nulhypotese H0) til 20 % (alternativ hypotese H1), idet den holdt stabil på 70 % (begge for H0 for både H1), procentdelen af ​​sande positive (sandt) ikke reagerer på terapi).

Simuleringerne blev udført ved hjælp af proceduren rocsize Stata (af M. Pepe) 30, som gør det muligt at bestemme styrken til at detektere en forbedring i ROC-kurven. Proceduren kræver specificering af procentdelen af ​​falsk positive og sand positive både for nulhypotesen er for den alternative hypotese og procentdelen af ​​positive/syge.

Ved at bruge kommandoen rocsize 0,7 0,2, na (150) ndb (100) tpnull (0,7) fpnull (0,4) af Stata, er 250 patienter tilstrækkelige til at evaluere ydeevnen af ​​en model (og dens ROC-kurve) med 90 % effekt og 5 % alfa. Specifikt har vi antaget henholdsvis 70 % og 20 % af forsøgspersonerne sande positive og falske positive, ifølge den alternative hypotese, henholdsvis 70 % og 40 % af forsøgspersonerne sande positive og falske positive ifølge nulhypotesen , og en procentdel af syge på 60 % (150 ud af 250 forsøgspersoner).

Under antagelsen om maksimal nedslidning på 20 %, vil stikprøvestørrelsen blive øget til 300 patienter. Den samme stikprøvestørrelse er tilstrækkelig til præcist at estimere en logistisk model for opnåelse af en MDA (sandsynlighed på 0,4 efter 6 måneder) med 10 prædiktorer (tommelfingerregel).( ) Baseret på forundersøgelsesaktiviteterne vil 35-40 centre blive involveret, 15 tertiære og 20-25 sekundære reumatologiske centre. Forudsat 4 kvalificerede patienter/måneder for tertiære og 1/måned i sekundære centre, en 40% af indskrivningsraten, forventes omkring 30 patienter/måned.

ETIK

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med alle gældende love og regler, herunder, men ikke begrænset til, den internationale konference om harmonisering (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis (GCP), EU-retningslinjer og de etiske principper, der har deres oprindelse i erklæringen af Helsinki. Den institutionelle revisionskomité (IRB)/uafhængige etiske komité (IEC) skal gennemgå og godkende protokollen og formularen til informeret samtykke, før nogen emner tilmeldes. Inden protokolkrævede procedurer udføres, skal forsøgspersonen underskrive og datere den IRB/IEC-godkendte informerede samtykkeformular.

Kliniske data (inklusive AE'er og samtidig medicin) vil blive indtastet i et valideret datafangstsystem leveret af det italienske selskab for reumatologi. Datasystemet vil omfatte adgangskodebeskyttelse og interne kvalitetstjek, såsom automatisk rækkeviddekontrol, for at identificere data, der virker inkonsekvente, ufuldstændige eller unøjagtige.