Ultrasuoni nel trattamento dell'artrite psoriasica (UPSTREAM)

BACKGROUND L'artrite psoriasica (PsA) è una malattia infiammatoria sistemica con caratteristiche articolari ed extra-articolari. Ad oggi la remissione è considerata l'obiettivo finale della terapia nella PsA, tuttavia, a causa delle caratteristiche della malattia con il coinvolgimento di diversi domini, la remissione può essere difficile da raggiungere e mantenere e quindi un'attività minima di malattia (MDA) potrebbe essere un obiettivo accettabile. In considerazione dell'obiettivo terapeutico della remissione o MDA, l'identificazione di fattori prognostici avversi e la migliore strategia di trattamento sono due degli elementi più importanti nell'agenda di ricerca sull'AP. Stabilire la prognosi di un paziente con PsA è quindi importante per definire la strategia di trattamento. Attualmente, studi di coorte osservazionali e prospettici hanno identificato fattori prognostici correlati al raggiungimento della risposta terapeutica. Tuttavia, nonostante l'importanza di identificare i fattori prognostici in una malattia con una disabilità funzionale paragonabile all'artrite reumatoide (AR), gli studi sono ancora limitati. Indubbiamente, il concetto di treat-to-target (T2T) nella PsA necessita di ulteriori studi, specialmente con un follow-up più lungo e campioni più grandi. Nelle strategie T2T, è necessario quantificare l'attività della malattia e ciò è possibile mediante indici compositi. L'eterogeneità della PsA compreso il coinvolgimento assiale e periferico e le caratteristiche specifiche (ad es. dattilite, entesite) così come le caratteristiche extra-articolari rende l'uso di un unico indice composito (ad es. Disease Activity for Psoriatic Arthritis-DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) una sfida non ancora risolta. Una possibilità interessante è quella di integrare l'ecografia muscoloscheletrica (US) con l'esame clinico per stratificare i pazienti e decidere i trattamenti in una strategia T2T. Negli ultimi anni il ruolo dell'imaging è cresciuto e le raccomandazioni EULAR sull'uso delle tecniche di imaging nell'artrite cronica riconoscono l'elevata sensibilità degli US per rilevare l'attività della malattia meglio del solo esame clinico sebbene l'utilità degli US nella pratica clinica non sia supportata da prove ancora sufficienti

SCOPO

Lo scopo di questo studio è identificare i predittori clinici ed ecografici del raggiungimento della MDA nei pazienti con PsA con artrite periferica attiva che iniziano un nuovo corso di terapia.

L'identificazione dei fattori prognostici per il raggiungimento della remissione o della bassa attività di malattia consentirà una migliore selezione dei pazienti con prognosi peggiore e un successivo miglioramento delle strategie terapeutiche. Inoltre la possibilità che l'ecografia possa essere un valore prognostico aggiunto rende questo studio un chiaro esempio di integrazione tra la clinica e l'ecografia. Questo studio risponderà alla necessità di un trattamento su misura che consenta ai medici di praticare una medicina più efficace e personalizzata, ottimizzando i risultati dei pazienti con PsA e la gestione dei trattamenti.

OBIETTIVI DI STUDIO

OBIETTIVO PRIMARIO

Nella PsA clinicamente diagnosticata con malattia articolare clinicamente attiva che inizia un nuovo ciclo di terapia, per valutare il valore aggiuntivo del punteggio US (US-score PsA-SIR) rispetto all'esame clinico nel rilevare pazienti che raggiungono MDA a 6 mesi.

OBIETTIVI SECONDARI

Nella PsA clinicamente diagnosticata con malattia articolare clinicamente attiva che inizia un nuovo ciclo di terapia:

• per valutare il valore aggiuntivo degli US rispetto all'esame clinico nel rilevare i pazienti:
• raggiungimento MDA a 12 mesi (incluso sostenuto)
• raggiungimento della remissione DAPSA a 6 e 12 mesi (incluso sostenuto)
• raggiungimento della remissione dell'American College of Rheumatology (ACR) a 6 e 12 mesi (incluso sostenuto)
• con progressione strutturale ai raggi X utilizzando il punteggio Sharp-van der Heijde modificato (mSvHs) a 12 e 24 mesi
• con progressione strutturale US (punteggio danni US) a 12 e 24 mesi
• con peggioramento funzionale misurato mediante Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) a 12 e 24 mesi
• con compromissione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) misurata con il questionario Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) a 12 e 24 mesi;
• valutare la relazione tra l'infiammazione rilevata mediante ecografia integrata nel tempo e il danno rilevato mediante ecografia a 12 e 24 mesi;
• valutare l'efficacia comparativa di diverse strategie di trattamento su MDA, remissione DAPSA, HAQ> 0,23, Progressione dei raggi X (mSvHs), punteggio dell'infiammazione degli Stati Uniti, punteggio del danno degli Stati Uniti;
• valutare l'attività ecografica residua nei pazienti in remissione da MDA;
• esplorare se l'attività della malattia rilevata clinicamente a causa della dolorabilità articolare senza gonfiore è correlata all'infiammazione articolare o extra-articolare rilevata dagli Stati Uniti valutata dagli Stati Uniti;
• per esplorare le caratteristiche cliniche e le lesioni ecografiche correlate all'apposizione ossea rilevata dai raggi X.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Lo studio segue un disegno di studio di coorte prospettico osservazionale multicentrico.

MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA

Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico sfavorevole (vale a dire, qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (inclusi risultati di laboratorio anomali), sintomo o malattia) in un soggetto dopo aver fornito il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio. Pertanto, un evento avverso può o meno essere associato temporalmente o causalmente all'uso di uno specifico medicinale.

DEFINIZIONE DI SAE

Un SAE è definito come qualsiasi evento avverso (comparsa di (o peggioramento di qualsiasi segno(i) indesiderato(i) preesistente(i), sintomo(i) o condizione(i) medica(e) che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• è fatale o pericoloso per la vita
• provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
• costituisce un'anomalia congenita/difetto alla nascita
• richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente.

VARIABILI DEL PIANO DI ANALISI STATISTICA

MISURE DI RISULTATO

PRIMARIO:

o MDA a 6 mesi

SECONDARIO:

• MDA a 12 mesi, MDA sostenuto a 6 E 12 mesi
• DAPSA <3,3 a 6 mesi, 12 mesi, 6 E 12 mesi
• deltam SvHs 0-12 e 0-24 mesi
• delta HAQ 0-12 e 0-24 mesi
• delta PSAID 0-12 e 0-24 mesi
• Sottopunteggio del danno PsA-SIR del punteggio USA a 0-6-12 mesi
• Punteggio USA PsA-SIR
• Sottopunteggio di infiammazione PsA-SIR negli Stati Uniti
• Sottopunteggio del danno PsA-SIR del punteggio USA

PREDITTORI CLINICI

Sulla base della letteratura clinica rilevante, le variabili da considerare nel modello includono:

• Fattori demografici e ambientali:
• Età
• Genere
• Fumare
• indice di massa corporea
• Fattori clinici:
• sottoinsieme di PsA
• tempo dall'insorgenza dei sintomi alla diagnosi
• durata della malattia
• attività della malattia (DAPSA e BASDAI)
• Punteggio HAQ
• articolazioni doloranti / dolore
• comorbidità (FM, MetS)
• Fattori sierologici:
• Reattivi di fase acuta
• Fattori terapeutici:
• Trattamento (FANS, steroidi, DMARD)

ANALISI DESCRITTIVE

Verranno forniti dati descrittivi per tutti i risultati in base al tipo di dati; numero di pazienti (N), media, deviazione standard (per dati di intervallo), quartili mediani 25% e 75% (per dati ordinali). Verranno fornite distribuzioni di frequenza (assoluta e relativa) per i dati categorici. I valori p a due code saranno presentati in tutto.

ANALISI DELL'ENDPOINT PRIMARIO

La previsione dell'MDA a 6 mesi utilizzerà modelli logistici aggiustati multivariati. Un modello di riferimento includerà tutte le variabili cliniche. I predittori US verranno aggiunti come covariate alle variabili cliniche, assumendo un modello additivo. I coefficienti ß derivati ​​sono stati utilizzati per calcolare gli indici prognostici, creando così modelli di previsione ponderati.

Le prestazioni del modello saranno valutate mediante indici C (area sotto la curva ROC, AUC), indici netti di riclassificazione (NRI), miglioramento della discriminazione integrata (IDI) e curve ROC tracciate. L'NRI può essere utilizzato per confrontare l'impatto clinico di diversi modelli (è un confronto tra la proporzione di soggetti con malattia che hanno adeguatamente aumentato i punteggi di rischio con il nuovo modello e la percentuale di soggetti senza malattia che hanno adeguatamente ridotto i punteggi di rischio con il nuovo modello). L'IDI rappresenta i miglioramenti desiderati nella sensibilità media corretti per aumenti indesiderati nella specificità 1, quindi ha confrontato se i nuovi modelli hanno migliorato la sensibilità senza influire sulla specificità.( ) La gestione e l'analisi dei dati saranno eseguite utilizzando RedCap, R, Stata.

MISURA DI PROVA

Il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato con l'obiettivo di ridurre al minimo il numero di falsi positivi (ovvero il numero di falsi non responsivi al trattamento) al fine di ridurre al minimo il rischio di un trattamento eccessivo dei pazienti che hanno effettivamente una buona risposta alla terapia. Pertanto, la dimensione del campione è stata calcolata per minimizzare questo rischio dal 40% (ipotesi nulla H0) al 20% (ipotesi alternativa H1), mantenendo stabile al 70% (sia per l'H0 sia per l'H1), la percentuale di veri positivi (veri positivi non risponde alla terapia).

Le simulazioni sono state effettuate utilizzando la procedura rocsize Stata (di M. Pepe) 30, che consente di determinare la potenza per rilevare un miglioramento della curva ROC. La procedura richiede la specificazione della percentuale di falsi positivi e veri positivi sia per l'ipotesi nulla sia per l'ipotesi alternativa e la percentuale di positivi/malati.

Utilizzando il comando rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) di Stata, 250 pazienti sono sufficienti per valutare le prestazioni di un modello (e la sua curva ROC) con il 90% di potenza e il 5% alfa. Nello specifico, abbiamo ipotizzato un 70% e un 20% di soggetti veri positivi e falsi positivi, rispettivamente, secondo l'ipotesi alternativa, un 70% e un 40% di soggetti veri positivi e falsi positivi, rispettivamente, secondo l'ipotesi nulla , e una percentuale di malati del 60% (150 soggetti su 250).

Nell'ipotesi di un attrito massimo del 20%, la dimensione del campione sarà aumentata a 300 pazienti. La stessa dimensione del campione è sufficiente per stimare con precisione un modello logistico di raggiungimento di un MDA (probabilità di 0,4 a 6 mesi) con 10 predittori (regola empirica).( ) Sulla base delle attività pre-studio, 35-40 centri saranno coinvolti, 15 centri reumatologici terziari e 20-25 secondari. Ipotizzando 4 pazienti eleggibili/mese per il terziario e 1/mese per i centri secondari, un tasso di arruolamento del 40%, si prevedono circa 30 pazienti/mese.

ETICA

Questo studio sarà condotto in conformità con tutte le leggi e i regolamenti applicabili inclusi, ma non limitati a, le linee guida per la buona pratica clinica (GCP) della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH), le linee guida dell'UE e i principi etici che hanno le loro origini nella Dichiarazione di Helsinki. Il comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) deve esaminare e approvare il protocollo e il modulo di consenso informato prima dell'arruolamento di qualsiasi soggetto. Prima di eseguire qualsiasi procedura richiesta dal protocollo, il soggetto deve firmare e datare il modulo di consenso informato approvato dall'IRB/IEC.

I dati clinici (inclusi eventi avversi e farmaci concomitanti) saranno inseriti in un sistema di raccolta dati convalidato fornito dalla Società Italiana di Reumatologia. Il sistema dei dati includerà la protezione tramite password e controlli di qualità interni, come i controlli automatici dell'intervallo, per identificare i dati che appaiono incoerenti, incompleti o imprecisi.