Ultraschall in der Behandlung von Psoriasis-Arthritis (UPSTREAM)

HINTERGRUND Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine systemische entzündliche Erkrankung mit artikulären und extraartikulären Merkmalen. Bis heute wird die Remission als das ultimative Therapieziel bei PsA angesehen, jedoch kann es aufgrund der Charakteristika der Krankheit mit Beteiligung verschiedener Domänen schwierig sein, eine Remission zu erreichen und aufrechtzuerhalten, und daher könnte eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) eine sein akzeptables Ziel. Angesichts des therapeutischen Ziels der Remission oder MDA sind die Identifizierung ungünstiger prognostischer Faktoren und die beste Behandlungsstrategie zwei der wichtigsten Punkte auf der Forschungsagenda von PsA. Die Erstellung der Prognose eines Patienten mit PsA ist daher wichtig, um die Behandlungsstrategie festzulegen. Derzeit haben beobachtende und prospektive Kohortenstudien prognostische Faktoren identifiziert, die mit dem Erreichen eines therapeutischen Ansprechens korrelieren. Trotz der Bedeutung der Identifizierung prognostischer Faktoren bei einer Krankheit mit einer funktionellen Beeinträchtigung, die mit der rheumatoiden Arthritis (RA) vergleichbar ist, sind die Studien jedoch noch begrenzt. Zweifellos erfordert das Konzept des Treat-to-Target (T2T) bei PsA weitere Studien, insbesondere bei längerer Nachbeobachtung und größeren Stichproben. Bei T2T-Strategien ist es notwendig, die Krankheitsaktivität zu quantifizieren, was durch zusammengesetzte Indizes möglich ist. Die Heterogenität der PsA, einschließlich axialer und peripherer Beteiligung und spezifischer Merkmale (z. Daktylitis, Enthesitis) sowie extraartikuläre Merkmale macht die Verwendung eines einzigen zusammengesetzten Index (z. Disease Activity for Psoriasis Arthritis-DAPSA, Composite Psoriasis Disease Activity Index-CPDAI) eine noch nicht gelöste Herausforderung. Eine interessante Möglichkeit besteht darin, die muskuloskelettale Sonographie (US) mit der klinischen Untersuchung zu integrieren, um Patienten zu stratifizieren und Behandlungen in einer T2T-Strategie zu entscheiden. In den letzten Jahren ist die Rolle der Bildgebung gewachsen und die EULAR-Empfehlungen zum Einsatz von Bildgebungsverfahren bei chronischer Arthritis erkennen die hohe Sensitivität des US zur Erkennung von Krankheitsaktivitäten besser an als die klinische Untersuchung allein, obwohl der Nutzen des US in der klinischen Praxis nicht unterstützt wird noch genügend Beweise

ZIEL

Das Ziel dieser Studie ist es, klinische und US-Prädiktoren für das Erreichen einer MDA bei PsA-Patienten mit aktiver peripherer Arthritis zu identifizieren, die einen neuen Therapieverlauf beginnen.

Die Identifizierung prognostischer Faktoren für das Erreichen einer Remission oder einer geringen Krankheitsaktivität wird eine bessere Auswahl von Patienten mit schlechterem Outcome und eine anschließende Verbesserung der therapeutischen Strategien ermöglichen. Darüber hinaus macht die Möglichkeit, dass der US ein zusätzlicher prognostischer Wert sein könnte, diese Studie zu einem klaren Beispiel für die Integration zwischen der Klinik und dem US. Diese Studie wird auf die Notwendigkeit einer maßgeschneiderten Behandlung eingehen, die es Ärzten ermöglichen würde, eine wirksamere und personalisiertere Medizin zu praktizieren und die Ergebnisse von Patienten mit PsA sowie das Behandlungsmanagement zu optimieren.

LERNZIELE

PRIMÄRES ZIEL

Bei klinisch diagnostizierter PsA mit klinisch aktiver Gelenkerkrankung, die einen neuen Therapieverlauf beginnt, um den zusätzlichen Wert des US-Scores (US-Score PsA-SIR) gegenüber der klinischen Untersuchung beim Nachweis von Patienten zu bewerten, die nach 6 Monaten eine MDA erreichen.

SEKUNDÄRE ZIELE

Bei klinisch diagnostizierter PsA mit klinisch aktiver Gelenkerkrankung zu Beginn eines neuen Therapieverlaufs:

• um den zusätzlichen Wert des US gegenüber der klinischen Untersuchung bei der Erkennung von Patienten zu bewerten:
• Erreichen von MDA nach 12 Monaten (einschließlich nachhaltig)
• Erreichen einer DAPSA-Remission nach 6 und 12 Monaten (einschließlich anhaltend)
• Erreichen einer Remission des American College of Rheumatology (ACR) nach 6 und 12 Monaten (einschließlich anhaltend)
• mit Röntgenstrukturprogression unter Verwendung des modifizierten Sharp-van-der-Heijde-Scores (mSvHs) nach 12 und 24 Monaten
• mit US-Strukturprogression (US-damage score) nach 12 und 24 Monaten
• mit funktioneller Verschlechterung, gemessen mit dem Health Assessment Questionnaire (Delta HAQ>0,23) nach 12 und 24 Monaten
• mit Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), gemessen mit Psoriasis Arthritis Impact of Disease (PsAID)-Fragebogen nach 12 und 24 Monaten;
• um die Beziehung zwischen zeitintegrierter US-erkannter Entzündung und US-erkannter Schädigung nach 12 und 24 Monaten zu bewerten;
• um die vergleichende Wirksamkeit verschiedener Behandlungsstrategien auf MDA, DAPSA-Remission, HAQ>0,23 zu bewerten, Röntgenverlauf (mSvHs), US-Entzündungsscore, US-Schadensscore;
• um die verbleibende US-Aktivität bei Patienten in MDA-Remission zu bewerten;
• um zu untersuchen, ob die klinisch festgestellte Krankheitsaktivität aufgrund von Gelenkempfindlichkeit ohne Schwellung mit einer durch US festgestellten gemeinsamen oder extraartikulären US-entzündeten Entzündung zusammenhängt;
• um klinische Merkmale und US-Läsionen im Zusammenhang mit röntgenologisch nachgewiesener Knochenapposition zu untersuchen.

STUDIENDESIGN

Die Studie folgt einem multizentrischen beobachtenden prospektiven Kohortenstudiendesign.

SICHERHEITSÜBERWACHUNG

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis (d. h. jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (einschließlich anormaler Laborbefunde), Symptome oder Krankheiten) bei einem Probanden nach schriftlicher Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Daher kann ein UE zeitlich oder kausal mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels verbunden sein oder auch nicht.

DEFINITION VON SAE

Ein SUE ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis (Auftreten (oder Verschlechterung eines bereits bestehenden) unerwünschten Anzeichens, Symptoms oder medizinischen Zustands, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• ist tödlich oder lebensbedrohlich
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt
• stellt eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler dar
• erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts.

STATISTISCHE ANALYSE PLANVARIABLEN

ZIELPARAMETER

PRIMÄR:

o MDA nach 6 Monaten

SEKUNDÄRE:

• MDA nach 12 Monaten, anhaltende MDA nach 6 UND 12 Monaten
• DAPSA <3,3 nach 6 Monaten, 12 Monaten, 6 UND 12 Monaten
• deltam SvHs 0-12 und 0-24 Monate
• Delta HAQ 0-12 und 0-24 Monate
• Delta-PSAID 0–12 und 0–24 Monate
• US-Score PsA-SIR Schadens-Subscore bei 0-6-12 Monaten US PREDICTORS
• US-Score PsA-SIR
• US-Score PsA-SIR Entzündungs-Subscore
• US-Score PsA-SIR Damage Subscore

KLINISCHE PRÄDIKTOREN

Basierend auf der einschlägigen Literatur umfassen die im Modell zu berücksichtigenden klinischen Variablen:

• Demografische und Umweltfaktoren:
• Das Alter
• Geschlecht
• Rauchen
• BMI
• Klinische Faktoren:
• Teilmenge von PsA
• Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Diagnose
• Krankheitsdauer
• Krankheitsaktivität (DAPSA und BASDAI)
• HAQ-Score
• empfindliche Gelenke / Schmerzen
• Begleiterkrankungen (FM, MetS)
• Serologische Faktoren:
• Reaktanten der akuten Phase
• Therapiefaktoren:
• Behandlung (NSAIDs, Steroide, DMARDs)

DEKRIPTIVE ANALYSEN

Für alle Ergebnisse werden je nach Datentyp beschreibende Daten bereitgestellt; Anzahl der Patienten (N), Mittelwert, Standardabweichung (für Intervalldaten), mittlere 25 %- und 75 %-Quartile (für ordinale Daten). Häufigkeitsverteilungen (absolut und relativ) werden für kategoriale Daten bereitgestellt. Zweiseitige p-Werte werden durchgehend dargestellt.

PRIMÄRE ENDPUNKTANALYSE

Die Vorhersage der 6-Monats-MDA wird multivariate angepasste Logistikmodelle verwenden. Ein Basismodell umfasst alle klinischen Variablen. Unter der Annahme eines additiven Modells werden den klinischen Variablen US-Prädiktoren als Kovariaten hinzugefügt. Die abgeleiteten ß-Koeffizienten wurden zur Berechnung prognostischer Indizes verwendet, wodurch gewichtete Vorhersagemodelle erstellt wurden.

Die Modellleistung wird anhand von C-Indizes (Fläche unter der ROC-Kurve, AUC), Netto-Reklassifizierungsindizes (NRI), integrierter Diskriminationsverbesserung (IDI) und gezeichneten ROC-Kurven bewertet. NRI kann verwendet werden, um die klinischen Auswirkungen verschiedener Modelle zu vergleichen (es ist ein Vergleich des Anteils der Patienten mit Krankheit, die entsprechend erhöhte Risikowerte mit dem neuen Modell aufweisen, und des Anteils der Patienten ohne Krankheit, die entsprechend niedrigere Risikowerte mit dem neuen Modell aufweisen neues Modell). IDI stellt die gewünschten Verbesserungen der durchschnittlichen Sensitivität dar, korrigiert um unerwünschte Erhöhungen der 1-Spezifität, und verglich daher, ob die neuen Modelle die Sensitivität verbesserten, ohne die Spezifität zu beeinträchtigen.( ) Datenverwaltung und -analyse werden mit RedCap, R, Stata durchgeführt.

PROBENGRÖSSE

Die Berechnung der Stichprobengröße wurde mit dem Ziel durchgeführt, die Anzahl falsch positiver Ergebnisse (d. h. die Anzahl falscher Nicht-Ansprechen auf die Behandlung) zu minimieren, um das Risiko einer Überbehandlung von Patienten zu minimieren, die tatsächlich gut auf die Therapie ansprechen. Daher wurde die Stichprobengröße so berechnet, dass dieses Risiko um 40 % (Nullhypothese H0) bis 20 % (Alternativhypothese H1) minimiert und bei 70 % (sowohl für H0 als auch für H1) der Prozentsatz der richtig Positiven (wahr spricht nicht auf Therapie an).

Die Simulationen wurden mit dem Verfahren rocsize Stata (von M. Pepe) 30 durchgeführt, das es ermöglicht, die Stärke zu bestimmen, um eine Verbesserung in der ROC-Kurve zu erkennen. Das Verfahren erfordert die Angabe des Prozentsatzes falsch positiv und richtig positiv sowohl für die Nullhypothese als auch für die Alternativhypothese und den Prozentsatz positiv/erkrankt.

Unter Verwendung des Befehls rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) von Stata reichen 250 Patienten aus, um die Leistung eines Modells (und seiner ROC-Kurve) mit 90 % Leistung und 5 % Alpha. Insbesondere haben wir gemäß der Alternativhypothese angenommen, dass 70 % bzw. 20 % der Probanden richtig positiv bzw. falsch positiv sind, und dass gemäß der Nullhypothese 70 % bzw. 40 % der Probanden richtig positiv bzw. falsch positiv sind , und einen Prozentsatz von Erkrankten von 60 % (150 von 250 Probanden).

Unter der Annahme einer maximalen Fluktuation von 20 % wird die Stichprobengröße auf 300 Patienten erhöht. Die gleiche Stichprobengröße reicht aus, um ein logistisches Modell des Erreichens einer MDA (Wahrscheinlichkeit von 0,4 nach 6 Monaten) mit 10 Prädiktoren (Faustregel) genau abzuschätzen.( ) Basierend auf den Vorstudienaktivitäten werden 35-40 Zentren sein beteiligt, 15 tertiäre und 20-25 sekundäre Rheumatologiezentren. Unter der Annahme von 4 in Frage kommenden Patienten/Monat für tertiäre und 1/Monat in sekundären Zentren, was 40 % der Einschreibungsrate entspricht, werden etwa 30 Patienten/Monat erwartet.

ETHIK

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit allen anwendbaren Gesetzen und Vorschriften durchgeführt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Leitlinie für gute klinische Praxis (GCP) der International Conference on Harmonization (ICH), EU-Richtlinien und die ethischen Grundsätze, die ihren Ursprung in der Erklärung haben von Helsinki. Das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) muss das Protokoll und die Einverständniserklärung überprüfen und genehmigen, bevor Probanden eingeschrieben werden. Bevor irgendwelche protokollerforderlichen Verfahren durchgeführt werden, muss der Proband das IRB/IEC-genehmigte Einwilligungsformular unterzeichnen und datieren.

Klinische Daten (einschließlich Nebenwirkungen und Begleitmedikationen) werden in ein validiertes Datenerfassungssystem eingegeben, das von der Italienischen Gesellschaft für Rheumatologie bereitgestellt wird. Das Datensystem umfasst einen Passwortschutz und interne Qualitätsprüfungen, wie z. B. automatische Bereichsprüfungen, um Daten zu identifizieren, die inkonsistent, unvollständig oder ungenau erscheinen.