Echografie bij de behandeling van artritis psoriatica (UPSTREAM)

ACHTERGROND Artritis psoriatica (PsA) is een systemische ontstekingsziekte met articulaire en extra-articulaire kenmerken. Tot op heden wordt remissie beschouwd als het uiteindelijke doel van de behandeling van PsA, maar vanwege de kenmerken van de ziekte waarbij verschillende domeinen betrokken zijn, kan remissie moeilijk te bereiken en te behouden zijn en dus zou een minimale ziekteactiviteit (MDA) een oplossing kunnen zijn. acceptabel doel. Met het oog op het therapeutische doelwit van remissie of MDA, zijn de identificatie van ongunstige prognostische factoren en de beste behandelstrategie twee van de belangrijkste punten op de onderzoeksagenda van PsA. Het vaststellen van de prognose van een patiënt met PsA is daarom belangrijk om de behandelstrategie te bepalen. Momenteel hebben observationele en prospectieve cohortstudies prognostische factoren geïdentificeerd die correleren met het bereiken van therapeutische respons. Niettemin, ondanks het belang van het identificeren van prognostische factoren bij een ziekte met een functionele handicap vergelijkbaar met reumatoïde artritis (RA), zijn de studies nog steeds beperkt. Ongetwijfeld heeft het concept van treat-to-target (T2T) bij PsA verder onderzoek nodig, vooral met langere follow-up en grotere steekproeven. Bij T2T-strategieën is het noodzakelijk om de ziekteactiviteit te kwantificeren en dit is mogelijk door samengestelde indices. De heterogeniteit van PsA inclusief axiale en perifere betrokkenheid en specifieke kenmerken (d.w.z. dactylitis, enthesitis) en extra-articulaire kenmerken maakt gebruik van een enkele samengestelde index (bijv. Disease Activity for Psoriatic Arthritis-DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) een uitdaging die nog niet is opgelost. Een interessante mogelijkheid is om musculoskeletale echografie (US) te integreren met klinisch onderzoek om patiënten te stratificeren en behandelingen te bepalen in een T2T-strategie. In de laatste jaren is de rol van beeldvorming volwassener geworden en EULAR-aanbevelingen over het gebruik van beeldvormingstechnieken bij chronische artritis erkennen de hoge gevoeligheid van echografie om ziekteactiviteit beter te detecteren dan alleen klinisch onderzoek, hoewel het nut van echografie in de klinische praktijk niet wordt ondersteund door nog voldoende bewijs

DOEL

Het doel van deze studie is om klinische en Amerikaanse voorspellers te identificeren van het bereiken van MDA bij PsA-patiënten met actieve perifere artritis die aan een nieuwe therapiekuur beginnen.

Het identificeren van prognostische factoren voor het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit zal een betere selectie mogelijk maken van patiënten met een slechter resultaat en een daaropvolgende verbetering van de therapeutische strategieën. Bovendien maakt de mogelijkheid dat US een toegevoegde prognostische waarde zou kunnen zijn deze studie een duidelijk voorbeeld van integratie tussen de kliniek en US. Deze studie zal beantwoorden aan de behoefte om de behandeling op maat te maken, zodat clinici een effectievere en gepersonaliseerde geneeskunde kunnen toepassen, waardoor de resultaten van patiënten met PsA en het behandelmanagement worden geoptimaliseerd.

STUDIE DOELSTELLINGEN

HOOFDDOEL

Bij klinisch gediagnosticeerde PsA met klinisch actieve gewrichtsaandoening die een nieuwe therapiekuur start, om de toegevoegde waarde van de US-score (US-score PsA-SIR) boven klinisch onderzoek te evalueren bij het opsporen van patiënten die MDA bereiken na 6 maanden.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

Bij klinisch gediagnosticeerde PsA met klinisch actieve gewrichtsaandoening die een nieuwe therapiekuur start:

• om de toegevoegde waarde van US ten opzichte van klinisch onderzoek te evalueren bij het opsporen van patiënten:
• het bereiken van MDA na 12 maanden (inclusief aanhoudend)
• het bereiken van DAPSA-remissie na 6 en 12 maanden (inclusief aanhoudende)
• het bereiken van remissie van het American College of Rheumatology (ACR) na 6 en 12 maanden (inclusief aanhoudend)
• met structurele progressie op röntgenfoto's met behulp van de gewijzigde Sharp-van der Heijde-score (mSvHs) na 12 en 24 maanden
• met structurele progressie in de VS (US-schadescore) na 12 en 24 maanden
• met functionele verslechtering gemeten met behulp van Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) na 12 en 24 maanden
• met verslechtering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL), gemeten met de Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID)-vragenlijst na 12 en 24 maanden;
• om de relatie tussen tijdsgeïntegreerde US-gedetecteerde ontsteking en US-gedetecteerde schade na 12 en 24 maanden te evalueren;
• om de vergelijkende effectiviteit van verschillende behandelingsstrategieën op MDA, DAPSA-remissie, HAQ>0,23, Röntgenprogressie (mSvHs), US-ontstekingsscore, US-schadescore;
• om resterende US-activiteit te evalueren bij patiënten in MDA-remissie;
• om te onderzoeken of klinisch gedetecteerde ziekteactiviteit als gevolg van gewrichtsgevoeligheid zonder zwelling gerelateerd is aan gewrichts- of extra-articulaire door US gedetecteerde ontsteking geëvalueerd door US;
• om klinische kenmerken en US-laesies te onderzoeken die verband houden met röntgenstralen gedetecteerde botaanhechting.

STUDIE ONTWERP

De studie volgt een multi-center observationeel prospectief cohortonderzoeksontwerp.

VEILIGHEIDSCONTROLE

Een ongewenst voorval (AE) is elk ongewenst medisch voorval (d.w.z. elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief abnormale laboratoriumbevindingen), symptoom of ziekte) bij een proefpersoon na schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek. Daarom kan een bijwerking al dan niet tijdelijk of causaal verband houden met het gebruik van een specifiek geneesmiddel.

DEFINITIE VAN SAE

Een SAE wordt gedefinieerd als elke bijwerking (verschijning van (of verergering van een reeds bestaand) ongewenst(e) teken(s), symptoom(en) of medische aandoening(en) die aan een van de volgende criteria voldoet:

• is dodelijk of levensbedreigend
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
• vormt een aangeboren afwijking/geboorteafwijking
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist.

STATISTISCHE ANALYSE PLANVARIABELEN

UITKOMSTMATEN

PRIMAIRE:

o MDA na 6 maanden

ONDERGESCHIKT:

• MDA na 12 maanden, aanhoudende MDA na 6 EN 12 maanden
• DAPSA <3,3 bij 6 maanden, 12 maanden, 6 EN 12 maanden
• deltam SvHs 0-12 en 0-24 maanden
• delta HAQ 0-12 en 0-24 maanden
• delta PSAID 0-12 en 0-24 maanden
• US-score PsA-SIR schade subscore op 0-6-12 maanden US PREDICTORS
• US-score PsA-SIR
• US-score PsA-SIR subscore voor ontsteking
• US-score PsA-SIR subscore voor schade

KLINISCHE VOORSPELLERS

Op basis van de relevante literatuur omvatten klinische variabelen waarmee rekening moet worden gehouden in het model:

• Demografische en omgevingsfactoren:
• Leeftijd
• Geslacht
• Roken
• BMI
• Klinische factoren:
• deelverzameling van PsA
• tijd vanaf het begin van de symptomen tot de diagnose
• duur van de ziekte
• ziekteactiviteit (DAPSA en BASDAI)
• HAQ-score
• gevoelige gewrichten / pijn
• comorbiditeit (FM, MetS)
• Serologische factoren:
• Acute fase-reactanten
• Therapiefactoren:
• Behandeling (NSAID's, steroïden, DMARD's)

BESCHRIJVENDE ANALYSES

Beschrijvende gegevens zullen worden verstrekt voor alle uitkomsten volgens gegevenstype; aantal patiënten (N), gemiddelde, standaarddeviatie (voor intervalgegevens), mediaan 25% en 75% kwartielen (voor ordinale gegevens). Frequentieverdelingen (absoluut en relatief) worden verstrekt voor categorische gegevens. Overal worden tweezijdige p-waarden gepresenteerd.

PRIMAIRE EINDPUNTANALYSE

Voorspelling van 6 maanden MDA zal gebruik maken van multivariate aangepaste logistieke modellen. Een basislijnmodel omvat alle klinische variabelen. Amerikaanse voorspellers zullen als covariabelen aan de klinische variabelen worden toegevoegd, uitgaande van een additief model. De afgeleide ß-coëfficiënten werden gebruikt om prognostische indices te berekenen, waardoor gewogen voorspellingsmodellen ontstonden.

Modelprestaties zullen worden geëvalueerd door C-indices (gebied onder de ROC-curve, AUC), netto herclassificatie-indices (NRI), geïntegreerde discriminatieverbetering (IDI) en geplotte ROC-curven. NRI kan worden gebruikt om de klinische impact van verschillende modellen te vergelijken (het is een vergelijking van het aantal proefpersonen met een ziekte die voldoende verhoogde risicoscores hebben met het nieuwe model, en het percentage proefpersonen zonder ziekte dat een voldoende verlaagde risicoscores heeft met het nieuwe model). nieuw model). IDI vertegenwoordigt gewenste verbeteringen in gemiddelde gevoeligheid gecorrigeerd voor ongewenste toenames in 1-specificiteit, daarom werd vergeleken of de nieuwe modellen de gevoeligheid verbeterden zonder de specificiteit te beïnvloeden.( ) Databeheer en analyse zullen worden uitgevoerd met behulp van RedCap, R, Stata.

STEEKPROEFGROOTTE

De berekening van de steekproefomvang is gedaan met als doel het aantal fout-positieven (d.w.z. het aantal fout-positieven dat niet reageert op de behandeling) te minimaliseren om het risico van overbehandeling van patiënten die daadwerkelijk een goede respons op de therapie hebben, te minimaliseren. Daarom werd de steekproefomvang berekend om dit risico te minimaliseren met 40% (nulhypothese H0) tot 20% (alternatieve hypothese H1), stabiel op 70% (beide voor de H0 voor zowel de H1), het percentage terecht positieven (waar niet reageren op therapie).

De simulaties werden uitgevoerd met behulp van de procedure rocsize Stata (door M. Pepe) 30, waarmee het vermogen kan worden bepaald om een ​​verbetering in de ROC-curve te detecteren. De procedure vereist de specificatie van het percentage fout-positieven en terecht-positieven, zowel voor de nulhypothese als voor de alternatieve hypothese en het percentage positief/ziek.

Met behulp van het commando rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) van Stata zijn 250 patiënten voldoende om de prestaties van een model (en zijn ROC-curve) te evalueren met 90% vermogen en 5% alfa. Concreet zijn we uitgegaan van respectievelijk 70% en 20% van de proefpersonen terecht-positieven en fout-positieven volgens de alternatieve hypothese, respectievelijk 70% en 40% van de proefpersonen terecht-positieven en fout-positieven volgens de nulhypothese en een percentage zieken van 60% (150 van de 250 proefpersonen).

Uitgaande van een maximaal verloop van 20% wordt de steekproefomvang vergroot tot 300 patiënten. Dezelfde steekproefomvang is voldoende om een ​​logistiek model voor het behalen van een MDA (waarschijnlijkheid van 0,4 na 6 maanden) met 10 voorspellers nauwkeurig te schatten (vuistregel).( ) Op basis van de activiteiten voorafgaand aan de studie zullen 35-40 centra worden betrokken, 15 tertiaire en 20-25 secundaire reumatologiecentra. Uitgaande van 4 in aanmerking komende patiënten/maand voor tertiaire en 1/maand in secundaire centra, een inschrijvingspercentage van 40%, worden ongeveer 30 patiënten/maand verwacht.

ETHIEK

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met alle toepasselijke wet- en regelgeving, inclusief maar niet beperkt tot de International Conference on Harmonization (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP), EU-richtlijnen en de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki. De institutionele beoordelingsraad (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC) moet het protocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming beoordelen en goedkeuren voordat proefpersonen worden ingeschreven. Voordat protocol-vereiste procedures worden uitgevoerd, moet de proefpersoon het IRB/IEC-goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren.

Klinische gegevens (inclusief AE's en gelijktijdige medicatie) zullen worden ingevoerd in een gevalideerd gegevensregistratiesysteem dat wordt geleverd door de Italiaanse Vereniging voor Reumatologie. Het gegevenssysteem omvat wachtwoordbeveiliging en interne kwaliteitscontroles, zoals automatische bereikcontroles, om gegevens te identificeren die inconsistent, onvolledig of onnauwkeurig lijken.