Ultrahang a Psoriatic Arthritis kezelésében (UPSTREAM)

Háttér Arthritis psoriatica (PsA) egy szisztémás gyulladásos betegség, ízületi és extraartikuláris jellemzőkkel. A mai napig a remissziót tekintik a PsA terápia végső céljának, azonban a betegség különböző domének bevonásával járó sajátosságai miatt a remisszió elérése és fenntartása nehézkes lehet, így a minimális betegségaktivitás (MDA) lehet elfogadható cél. Tekintettel a remisszió vagy MDA terápiás céljára, a kedvezőtlen prognosztikai tényezők azonosítása és a legjobb kezelési stratégia a PsA kutatási napirendjének két legfontosabb pontja. A PsA-s beteg prognózisának meghatározása ezért fontos a kezelési stratégia meghatározásához. Jelenleg a megfigyeléses és prospektív kohorsz vizsgálatok olyan prognosztikai tényezőket azonosítottak, amelyek korrelálnak a terápiás válasz elérésével. Mindazonáltal, annak ellenére, hogy fontos a prognosztikai tényezők azonosítása egy olyan betegségben, amely a rheumatoid arthritishez (RA) hasonlítható funkcionális fogyatékossággal jár, a vizsgálatok még mindig korlátozottak. Kétségtelen, hogy a PsA-ban a kezelés célpontja (T2T) koncepciója további vizsgálatokat igényel, különösen hosszabb nyomon követés és nagyobb minták esetén. A T2T stratégiákban szükséges a betegség aktivitásának számszerűsítése, és ez összetett indexekkel lehetséges. A PsA heterogenitása, beleértve az axiális és perifériás érintettséget és a specifikus jellemzőket (pl. dactilitis, enthesitis), valamint az extraartikuláris jellemzők egyetlen összetett index alkalmazását teszik lehetővé (pl. Disease Activity for Psoriatic Arthritis-DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) a kihívás még nem megoldott. Érdekes lehetőség a mozgásszervi ultrahang (US) és a klinikai vizsgálat integrálása a betegek rétegzésére és a kezelések eldöntésére egy T2T stratégiában. Az elmúlt években a képalkotás szerepe megnőtt, és a képalkotó technikák krónikus ízületi gyulladásban történő alkalmazására vonatkozó EULAR ajánlások elismerik az UH nagy érzékenységét a betegség aktivitásának jobb kimutatására, mint a klinikai vizsgálat önmagában, bár az UH klinikai gyakorlatban való hasznosságát nem támasztja alá még elegendő bizonyíték

CÉL

A tanulmány célja az MDA elérésének klinikai és egyesült államokbeli előrejelzőinek azonosítása aktív perifériás ízületi gyulladásban szenvedő PsA-s betegeknél, akik új terápiát kezdenek.

A remisszió vagy az alacsony betegségaktivitás eléréséhez szükséges prognosztikai tényezők azonosítása lehetővé teszi a gyengébb kimenetelű betegek jobb kiválasztását és a terápiás stratégiák javítását. Ezen túlmenően az a lehetőség, hogy az UH hozzáadott prognosztikai értéket jelenthet, ezt a tanulmányt a klinika és az USA közötti integráció egyértelmű példájává teszi. Ez a tanulmány választ ad a kezelés testreszabásának szükségességére, amely lehetővé teszi a klinikusok számára, hogy hatékonyabb és személyre szabottabb gyógyszert alkalmazzanak, optimalizálva a PsA-ban szenvedő betegek kimenetelét, valamint a kezelések kezelését.

TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK

ELSŐDLEGES FELADAT

Klinikailag diagnosztizált, klinikailag aktív ízületi betegségben szenvedő PsA-ban új terápiás kúra megkezdésekor, hogy értékeljük az US-score (US-score PsA-SIR) többletértékét a klinikai vizsgálathoz képest a 6 hónapos MDA-t elérő betegek kimutatásában.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK

Klinikailag diagnosztizált, klinikailag aktív ízületi betegségben szenvedő PsA-ban új terápia megkezdése:

• az UH többletértékének értékelése a klinikai vizsgálathoz képest a betegek kimutatásában:
• MDA elérése 12 hónapos korban (beleértve a tartós)
• DAPSA remisszió elérése 6 és 12 hónapos korban (beleértve a tartós)
• az American College of Rheumatology (ACR) remisszió elérése 6 és 12 hónapos korban (beleértve a tartós remissziót is)
• röntgensugaras szerkezeti progresszióval a módosított Sharp-van der Heijde pontszám (mSvH) alkalmazásával 12 és 24 hónapban
• az USA strukturális progressziójával (USA-károsodás pontszáma) 12 és 24 hónapos korban
• a funkcionális romlással, az állapotfelmérő kérdőív segítségével mérve (delta HAQ>0,23) 12 és 24 hónapban
• a Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) kérdőívvel mért egészséggel kapcsolatos életminőség (HRQoL) csökkenése 12 és 24 hónapban;
• az időben integrált, USA-ban észlelt gyulladás és az Egyesült Államokban észlelt károsodás közötti kapcsolat értékelése 12. és 24. hónapban;
• a különböző kezelési stratégiák összehasonlító hatékonyságának értékelése MDA, DAPSA remisszió, HAQ>0,23, X-ray progresszió (mSvHs), UH-gyulladás pontszám, UH-károsodás pontszáma;
• az MDA remisszióban lévő betegek maradék UH aktivitásának értékelése;
• annak feltárása, hogy a klinikailag észlelt, duzzanat nélküli ízületi érzékenység következtében fellépő betegségaktivitás összefüggésben áll-e az UH által kiértékelt ízületi vagy extraartikuláris UH által kimutatott gyulladással;
• a röntgenfelvétellel kimutatott csontfelrakódáshoz kapcsolódó klinikai jellemzők és UH-elváltozások feltárása.

DIZÁJNT TANULNI

A tanulmány egy többközpontú megfigyeléses prospektív kohorsz vizsgálati tervet követ.

BIZTONSÁGI FELÜGYELET

A nemkívánatos esemény (AE) bármely nemkívánatos orvosi esemény (azaz bármely kedvezőtlen és nem szándékos jel (beleértve a kóros laboratóriumi leleteket), tünet vagy betegség) az alanynál, miután írásos beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez. Emiatt egy nemkívánatos betegség időlegesen vagy ok-okozatilag összefügghet egy adott gyógyszer használatával, de lehet, hogy nem.

AZ SAE MEGHATÁROZÁSA

A SAE minden olyan nemkívánatos esemény (a nemkívánatos jel(ek), tünet(ek) vagy egészségügyi állapot(ok) megjelenése (vagy bármely már meglévő súlyosbodása), amely megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének:

• halálos vagy életveszélyes
• tartós vagy jelentős rokkantságot/képtelenséget eredményez
• veleszületett rendellenességet/születési rendellenességet jelent
• fekvőbeteg kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli.

STATISZTIKAI ELEMZÉSI TERV VÁLTOZÓI

EREDMÉNYEK

ELSŐDLEGES:

o MDA 6 hónapos korban

MÁSODLAGOS:

• MDA 12 hónapos korban, tartós MDA 6 ÉS 12 hónapban
• DAPSA <3,3 6 hónapos, 12 hónapos, 6 és 12 hónapos korban
• deltam SvHs 0-12 és 0-24 hónap
• delta HAQ 0-12 és 0-24 hónap
• delta PSAID 0-12 és 0-24 hónap
• US-pontszámú PsA-SIR sebzési alpontszám 0-6-12 hónapnál US PREDICTORS
• US-pontszám PsA-SIR
• US-score PsA-SIR gyulladás alpontszám
• US-pontszámú PsA-SIR sebzési részpontszám

KLINIKAI ELŐREJELZŐK

A vonatkozó szakirodalom alapján a modellben figyelembe veendő klinikai változók a következők:

• Demográfiai és környezeti tényezők:
• Kor
• Nem
• Dohányzó
• BMI
• Klinikai tényezők:
• a PsA részhalmaza
• a tünetek megjelenésétől a diagnózisig eltelt idő
• betegség időtartama
• betegségaktivitás (DAPSA és BASDAI)
• HAQ pontszám
• érzékeny ízületek / fájdalom
• társbetegségek (FM, MetS)
• Szerológiai tényezők:
• Akut fázisú reagensek
• Terápiás tényezők:
• Kezelés (NSAID-ok, szteroidok, DMARD-ok)

LEÍRÓ ELEMZÉSEK

Minden eredményhez leíró adatokat szolgáltatunk az adattípus szerint; betegek száma (N), átlag, szórás (intervallum adatok esetén), medián 25% és 75% kvartilis (sorrendi adatok esetén). A kategorikus adatokhoz gyakorisági (abszolút és relatív) eloszlást kell megadni. A kétoldalas p-értékek mindvégig megjelennek.

PRIMER VÉGPONT ELEMZÉS

A 6 hónapos MDA előrejelzése többváltozós korrigált logisztikai modelleket fog használni. Az alapmodell minden klinikai változót tartalmazni fog. Az USA prediktorait kovariánsként adjuk hozzá a klinikai változókhoz, additív modellt feltételezve. A származtatott ß koefficienseket a prognosztikai indexek kiszámításához használtuk, ezáltal súlyozott előrejelzési modelleket hoztak létre.

A modell teljesítményét C-indexekkel (ROC-görbe alatti terület, AUC), nettó átsorolási indexekkel (NRI), integrált diszkriminációjavítással (IDI) és ábrázolt ROC-görbékkel fogják értékelni. Az NRI segítségével össze lehet hasonlítani a különböző modellek klinikai hatását (ez a betegségben szenvedő alanyok arányának összehasonlítása, akiknek megfelelően megnőtt a kockázati pontszám az új modellel, és a nem betegségben szenvedők aránya, akiknek a kockázati pontszáma megfelelően csökkent a új modell). Az IDI az átlagos érzékenység kívánt javulását jelenti, korrigálva az 1-specifitás nemkívánatos növekedésével, ezért összehasonlította, hogy az új modellek javították-e az érzékenységet a specifitás befolyásolása nélkül. ) Az adatkezelés és -elemzés a RedCap, R, Stata segítségével történik.

MINTA NAGYSÁGA

A mintanagyság kiszámítását azzal a céllal végezték, hogy minimalizálják a hamis pozitív eredmények számát (azaz a kezelésre nem reagáló álpozitívek számát), hogy minimalizálják a terápiára ténylegesen jól reagáló betegek túlkezelésének kockázatát. Ezért a minta méretét úgy számították ki, hogy ezt a kockázatot 40%-kal (H0 nullhipotézis) 20%-ra (alternatív H1 hipotézis) minimalizálja, stabilan 70%-on (mindkettő H0 esetén mindkét H1 esetében), a valódi pozitívak százalékos arányán (igaz) tartva. nem reagál a terápiára).

A szimulációkat a rocsize Stata (M. Pepe) 30 eljárással hajtottuk végre, amely lehetővé teszi a ROC görbe javulásának kimutatására szolgáló teljesítmény meghatározását. Az eljárás megköveteli a hamis pozitív és a valódi pozitív százalékos arány megadását mind a nullhipotézis esetében, mind az alternatív hipotézis esetében, mind a pozitív/betegek százalékos arányát.

A rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) of Stata paranccsal 250 beteg elegendő egy modell teljesítményének (és ROC görbéjének) értékeléséhez 90%-os teljesítménnyel és 5%-kal. alfa. Konkrétan feltételeztük, hogy az alternatív hipotézis szerint az alanyok 70%-a, illetve 20%-a hamis pozitív, a nullhipotézis szerint az alanyok 70%-a, illetve 40%-a hamis pozitív. és a betegek aránya 60% (250 alany közül 150).

Maximum 20%-os lemorzsolódás feltételezése mellett a minta nagyságát 300 betegre növelik. Ugyanaz a mintanagyság elegendő az MDA elérésének logisztikai modelljének pontos becsléséhez (0,4 valószínűség 6 hónap után) 10 prediktorral (ökölszabály).( ) A vizsgálat előtti tevékenységek alapján 35-40 központ lesz érintett, 15 felsőfokú és 20-25 másodlagos reumatológiai centrum. Feltételezve, hogy 4 alkalmas beteg/hó a felsőfokú és 1/hó a másodlagos központokban, a beiratkozási arány 40%-a, kb. 30 beteg/hónap várható.

ETIKA

Ezt a tanulmányt az összes vonatkozó törvénnyel és előírással összhangban kell elvégezni, beleértve, de nem kizárólagosan a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) A helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatást (GCP), az EU irányelveit és a nyilatkozatból eredő etikai elveket. Helsinki. Az intézményi felülvizsgáló bizottságnak (IRB)/független etikai bizottságnak (IEC) át kell tekintenie és jóvá kell hagynia a protokollt és a beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen alany beiratkozna. A protokollhoz szükséges eljárások végrehajtása előtt az alanynak alá kell írnia és dátumoznia kell az IRB/IEC által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot.

A klinikai adatok (beleértve a mellékhatásokat és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket) az Olasz Reumatológiai Társaság által biztosított validált adatrögzítési rendszerbe kerülnek. Az adatrendszer jelszavas védelmet és belső minőség-ellenőrzést, például automatikus tartomány-ellenőrzést fog tartalmazni, hogy azonosítsa az inkonzisztensnek, hiányosnak vagy pontatlannak tűnő adatokat.