Ultradźwięki w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów (UPSTREAM)

TŁO Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest ogólnoustrojową chorobą zapalną z cechami stawowymi i pozastawowymi. Do chwili obecnej remisja jest uważana za ostateczny cel terapii ŁZS, jednak ze względu na charakterystykę choroby z zajęciem różnych domen, osiągnięcie i utrzymanie remisji może być trudne, dlatego minimalna aktywność choroby (MDA) może być akceptowalny cel. Ze względu na cel terapeutyczny, jakim jest remisja lub MDA, identyfikacja niekorzystnych czynników prognostycznych i najlepsza strategia leczenia to dwa najważniejsze punkty programu badań PsA. Ustalenie rokowania pacjenta z PsA jest zatem ważne dla określenia strategii leczenia. Obecnie w obserwacyjnych i prospektywnych badaniach kohortowych zidentyfikowano czynniki prognostyczne korelujące z uzyskaniem odpowiedzi terapeutycznej. Niemniej jednak, pomimo znaczenia identyfikacji czynników prognostycznych w chorobie z niepełnosprawnością czynnościową porównywalną z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), badania są nadal ograniczone. Niewątpliwie koncepcja leczenia do celu (T2T) w ŁZS wymaga dalszych badań, zwłaszcza przy dłuższej obserwacji i większych próbach. W strategiach T2T konieczne jest ilościowe określenie aktywności choroby, co jest możliwe dzięki złożonym wskaźnikom. Heterogeniczność ŁZS, w tym zajęcie osiowe i obwodowe oraz specyficzne cechy (tj. zapalenie palców, zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz cechy pozastawowe sprawiają, że zastosowanie jednego indeksu złożonego (np. Aktywność choroby w łuszczycowym zapaleniu stawów – DAPSA, złożony indeks aktywności choroby łuszczycowej – CPDAI) wyzwanie nie zostało jeszcze rozwiązane. Interesującą możliwością jest zintegrowanie ultrasonografii układu mięśniowo-szkieletowego (USG) z badaniem klinicznym w celu stratyfikacji pacjentów i podjęcia decyzji o leczeniu w ramach strategii T2T. W ostatnich latach rola obrazowania wzrosła, a zalecenia EULAR dotyczące stosowania technik obrazowania w przewlekłym zapaleniu stawów uznają wysoką czułość USG w wykrywaniu aktywności choroby lepiej niż samo badanie kliniczne, chociaż przydatność USG w praktyce klinicznej nie jest poparta przez jeszcze wystarczające dowody

CEL

Celem pracy jest identyfikacja klinicznych i USG predyktorów osiągnięcia MDA u chorych na ŁZS z aktywnym zapaleniem stawów obwodowych rozpoczynających nowy cykl leczenia.

Identyfikacja czynników prognostycznych uzyskania remisji lub niskiej aktywności choroby pozwoli na lepszą selekcję chorych z gorszym rokowaniem i późniejszą poprawę strategii terapeutycznych. Ponadto możliwość, że USG może być dodatkową wartością prognostyczną, czyni to badanie wyraźnym przykładem integracji kliniki i USG. Badanie to będzie odpowiedzią na potrzebę dostosowania leczenia, które umożliwiłoby klinicystom stosowanie bardziej skutecznej i spersonalizowanej medycyny, optymalizację wyników leczenia pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz zarządzanie leczeniem.

CELE STUDIÓW

PODSTAWOWY CEL

W klinicznie rozpoznanym ŁZS z klinicznie czynną chorobą stawów, rozpoczynających nowy cykl leczenia, w celu oceny dodatkowej wartości US-score (US-score PsA-SIR) w stosunku do badania klinicznego w wykrywaniu pacjentów osiągających MDA po 6 miesiącach.

CELE DODATKOWE

W klinicznie rozpoznanym ŁZS z klinicznie czynną chorobą stawów rozpoczynającą nowy cykl leczenia:

• ocenić dodatkową wartość USG w porównaniu z badaniem klinicznym w wykrywaniu pacjentów:
• osiągnięcie MDA po 12 miesiącach (w tym trwałe)
• osiągnięcie remisji DAPSA po 6 i 12 miesiącach (w tym trwałej)
• osiągnięcie remisji American College of Rheumatology (ACR) po 6 i 12 miesiącach (w tym trwałej)
• z rentgenowską progresją strukturalną przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharp-van der Heijde (mSvHs) po 12 i 24 miesiącach
• z progresją strukturalną w USA (ocena uszkodzeń w USA) po 12 i 24 miesiącach
• z pogorszeniem czynnościowym mierzonym za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (delta HAQ>0,23) po 12 i 24 miesiącach
• z upośledzeniem jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL) mierzonej kwestionariuszem Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID) po 12 i 24 miesiącach;
• ocena związku między zintegrowanym w czasie zapaleniem wykrytym w USG a uszkodzeniem wykrytym w US po 12 i 24 miesiącach;
• ocena porównawcza skuteczności różnych strategii leczenia na remisję MDA, DAPSA, HAQ>0,23, Progresja rentgenowska (mSvHs), ocena stanu zapalnego w USA, ocena uszkodzeń w USA;
• ocena resztkowej aktywności USG u pacjentów z remisją MDA;
• zbadanie, czy wykryta klinicznie aktywność choroby spowodowana tkliwością stawów bez obrzęku jest związana z zapaleniem stawów lub pozastawowym wykrytym w USG ocenianym przez USG;
• w celu zbadania cech klinicznych i uszkodzeń USG związanych z wykrytym przyłożeniem kostnym za pomocą promieniowania rentgenowskiego.

PROJEKT BADANIA

Badanie jest zgodne z projektem wieloośrodkowego, obserwacyjnego, prospektywnego badania kohortowego.

MONITOROWANIE BEZPIECZEŃSTWA

Zdarzenie niepożądane (AE) to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne (tj. dowolny niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), objaw lub choroba) u pacjenta po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu. W związku z tym AE może, ale nie musi, być czasowo lub przyczynowo związane ze stosowaniem określonego produktu leczniczego.

DEFINICJA SAE

SAE definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane (pojawienie się (lub nasilenie jakichkolwiek wcześniej istniejących) niepożądanych objawów, objawów lub schorzeń, które spełnia jedno z poniższych kryteriów:

• jest śmiertelne lub zagraża życiu
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność
• stanowi wadę wrodzoną/wadę wrodzoną
• wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji.

ANALIZA STATYSTYCZNA ZMIENNE PLANU

MIERNIKI REZULTATU

PODSTAWOWY:

o MDA w wieku 6 miesięcy

WTÓRNY:

• MDA po 12 miesiącach, utrzymujący się MDA po 6 i 12 miesiącach
• DAPSA <3,3 w wieku 6 miesięcy, 12 miesięcy, 6 I 12 miesięcy
• deltam SvHs 0-12 i 0-24 miesiące
• delta HAQ 0-12 i 0-24 miesiące
• delta PSAID 0-12 i 0-24 miesiące
• Podskalacja uszkodzeń PsA-SIR w USA w wieku 0-6-12 miesięcy US PREDYKTORY
• PsA-SIR w USA
• Podpunktacja stanu zapalnego PsA-SIR według US-score
• Podskalacja uszkodzeń PsA-SIR w USA

PROGNOZY KLINICZNE

W oparciu o odpowiednią literaturę zmienne kliniczne, które należy uwzględnić w modelu, obejmują:

• Czynniki demograficzne i środowiskowe:
• Wiek
• Płeć
• Palenie
• BMI
• Czynniki kliniczne:
• podgrupa PsA
• czas od wystąpienia objawów do rozpoznania
• czas trwania choroby
• aktywność choroby (DAPSA i BASDAI)
• Wynik HAQ
• tkliwe stawy / ból
• choroby współistniejące (FM, ZM)
• Czynniki serologiczne:
• Reagenty ostrej fazy
• Czynniki terapii:
• Leczenie (NLPZ, sterydy, DMARD)

ANALIZY OPISOWE

Dane opisowe zostaną dostarczone dla wszystkich wyników zgodnie z typem danych; liczba pacjentów (N), średnia, odchylenie standardowe (dla danych przedziałowych), mediana 25% i 75% kwartyle (dla danych porządkowych). Dla danych kategorycznych zostaną podane rozkłady częstości (bezwzględne i względne). Dwustronne wartości p zostaną przedstawione w całym tekście.

ANALIZA PIERWOTNYCH PUNKTÓW KOŃCOWYCH

Prognoza 6-miesięcznego MDA będzie wykorzystywać modele logistyczne dostosowane do wielu zmiennych. Model bazowy będzie zawierał wszystkie zmienne kliniczne. Predyktory US zostaną dodane jako współzmienne do zmiennych klinicznych, przy założeniu modelu addytywnego. Wyprowadzone współczynniki ß wykorzystano do obliczenia wskaźników prognostycznych, tworząc w ten sposób ważone modele predykcyjne.

Wydajność modelu zostanie oceniona za pomocą wskaźników C (pole pod krzywą ROC, AUC), wskaźników reklasyfikacji netto (NRI), zintegrowanej poprawy dyskryminacji (IDI) i wykreślonych krzywych ROC. NRI można wykorzystać do porównania wpływu klinicznego różnych modeli (jest to porównanie odsetka osób z chorobą, które mają odpowiednio podwyższone oceny ryzyka z nowym modelem i odsetka osób bez choroby, które mają odpowiednio obniżone oceny ryzyka z nowy model). IDI reprezentuje pożądaną poprawę średniej czułości skorygowaną o niepożądany wzrost swoistości 1, dlatego porównano, czy nowe modele poprawiły czułość bez wpływu na specyficzność. ( ) Zarządzanie danymi i analiza będą wykonywane przy użyciu RedCap, R, Stata.

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Obliczenia wielkości próby przeprowadzono w celu zminimalizowania liczby wyników fałszywie dodatnich (tj. liczby fałszywie niereagujących na leczenie) w celu zminimalizowania ryzyka nadmiernego leczenia pacjentów, którzy faktycznie wykazują dobrą odpowiedź na leczenie. Dlatego wielkość próby została obliczona tak, aby zminimalizować to ryzyko o 40% (hipoteza zerowa H0) do 20% (hipoteza alternatywna H1), utrzymując stabilny poziom 70% (oba dla H0 dla obu H1), odsetek prawdziwie dodatnich wyników (prawdopodobnie niereagujący na terapię).

Symulacje przeprowadzono z wykorzystaniem procedury rocsize Stata (oprac. M. Pepe) 30, która pozwala określić moc wykrywania poprawy na krzywej ROC. Procedura wymaga określenia odsetka wyników fałszywie dodatnich i prawdziwie dodatnich zarówno dla hipotezy zerowej dla hipotezy alternatywnej, jak i odsetka wyników dodatnich/chorych.

Używając polecenia rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4) Stata, 250 pacjentów wystarczy do oceny wydajności modelu (i jego krzywej ROC) z 90% mocą i 5% alfa. Konkretnie, przyjęliśmy odpowiednio 70% i 20% pacjentów z wynikiem prawdziwie pozytywnym i fałszywie pozytywnym, zgodnie z hipotezą alternatywną, oraz odpowiednio 70% i 40% pacjentów z wynikiem prawdziwie pozytywnym i fałszywie pozytywnym, zgodnie z hipotezą zerową , a odsetek chorych 60% (150 z 250 osób).

Przy założeniu maksymalnej ścieralności na poziomie 20% wielkość próby zostanie zwiększona do 300 pacjentów. Ta sama liczebność próby jest wystarczająca do precyzyjnego oszacowania modelu logistycznego osiągnięcia MDA (prawdopodobieństwo 0,4 po 6 miesiącach) z 10 predyktorami (zasada praktyczna).( ) Na podstawie działań poprzedzających badanie 35-40 ośrodków zostanie zaangażowanych, 15 ośrodków reumatologicznych trzeciego stopnia i 20-25 drugorzędnych. Zakładając 4 kwalifikujących się pacjentów/miesiąc dla ośrodków wyższych i 1/miesiąc w ośrodkach drugorzędnych, oczekuje się 40% wskaźnika zapisów, około 30 pacjentów/miesiąc.

ETYKA

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie ze wszystkimi obowiązującymi przepisami i regulacjami, w tym między innymi wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH) dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP), wytycznymi UE i zasadami etycznymi, które mają swoje źródło w Deklaracji z Helsinek. Instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB)/niezależna komisja etyczna (IEC) musi przejrzeć i zatwierdzić protokół i formularz świadomej zgody przed zapisaniem jakichkolwiek przedmiotów. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur wymaganych w protokole pacjent musi podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC formularz świadomej zgody.

Dane kliniczne (w tym zdarzenia niepożądane i jednocześnie stosowane leki) zostaną wprowadzone do zatwierdzonego systemu gromadzenia danych dostarczonego przez Włoskie Towarzystwo Reumatologiczne. System danych będzie obejmował ochronę hasłem i wewnętrzne kontrole jakości, takie jak automatyczne sprawdzanie zakresu, w celu identyfikacji danych, które wydają się niespójne, niekompletne lub niedokładne.