超声治疗银屑病关节炎 (UPSTREAM)

背景银屑病关节炎(PsA)是一种具有关节和关节外特征的全身性炎症性疾病。 迄今为止，缓解被认为是 PsA 治疗的最终目标，然而，由于该疾病涉及不同领域的特点，可能难以实现和维持缓解，因此最小疾病活动度 (MDA) 可能是一个可接受的目标。 鉴于缓解或MDA的治疗目标，不良预后因素的识别和最佳治疗策略是PsA研究议程中最重要的两个项目。 因此，确定 PsA 患者的预后对于确定治疗策略非常重要。 目前，观察性和前瞻性队列研究已经确定了与治疗反应的实现相关的预后因素。 然而，尽管确定与类风湿性关节炎 (RA) 相当的功能障碍疾病的预后因素很重要，但研究仍然有限。 毫无疑问，PsA 治疗达标 (T2T) 的概念需要进一步研究，尤其是需要更长时间的随访和更大的样本。 在 T2T 策略中，有必要量化疾病活动，这可以通过综合指数实现。 PsA 的异质性包括轴向和外周受累以及特定特征（即 指趾炎、附着点炎）以及关节外特征使用单一的复合指数（例如 银屑病关节炎的疾病活动-DAPSA，复合银屑病活动指数-CPDAI）尚未解决的挑战。 一个有趣的可能性是将肌肉骨骼超声检查 (US) 与临床检查相结合，以对患者进行分层并决定 T2T 策略中的治疗。 在过去的几年中，影像学的作用得到了发展，EULAR 关于在慢性关节炎中使用影像学技术的建议认识到超声比单独的临床检查更能更好地检测疾病活动，尽管超声在临床实践中的效用不受支持还没有足够的证据

目的

本研究的目的是确定开始新疗程的活动性外周关节炎 PsA 患者实现 MDA 的临床和 US 预测因子。

确定实现缓解或低疾病活动的预后因素将允许更好地选择结果较差的患者并随后改进治疗策略。 此外，美国可能是一个附加的预后价值的可能性使这项研究成为诊所和美国之间整合的一个明显例子。 这项研究将响应定制治疗的需求，使临床医生能够实施更有效和个性化的药物，优化 PsA 患者的结果以及治疗管理。

学习目标

主要目标

在临床诊断为具有临床活动性关节疾病的 PsA 中开始新疗程，以评估 US 评分（US 评分 PsA-SIR）在检测 6 个月时达到 MDA 的患者方面相对于临床检查的附加值。

次要目标

在临床诊断为具有临床活动性关节疾病的 PsA 中开始新疗程：

• 评估 US 在检测患者方面优于临床检查的附加值：
• 在 12 个月时达到 MDA（包括持续）
• 在 6 个月和 12 个月时达到 DAPSA 缓解（包括持续）
• 在 6 个月和 12 个月（包括持续）达到美国风湿病学会 (ACR) 缓解
• 在 12 个月和 24 个月时使用改良的 Sharp-van der Heijde 评分 (mSvHs) 进行 X 射线结构进展
• 12 个月和 24 个月时美国结构进展（美国损伤评分）
• 在 12 个月和 24 个月时使用健康评估问卷 (delta HAQ>0.23) 测量功能恶化
• 在 12 个月和 24 个月时，通过银屑病关节炎疾病影响 (PsAID) 问卷测量的健康相关生活质量 (HRQoL) 受损；
• 评估 12 个月和 24 个月时美国检测到的时间积分炎症与美国检测到的损伤之间的关系；
• 评估不同治疗策略对 MDA、DAPSA 缓解、HAQ>0.23 的比较有效性， X 射线进展 (mSvHs)、超声炎症评分、超声损伤评分；
• 评估 MDA 缓解期患者的残余超声活动；
• 探讨临床检测到的由于关节压痛而不肿胀引起的疾病活动是否与超声评估的关节或关节外超声检测炎症有关；
• 探讨与 X 射线检测到的骨并置相关的临床特征和超声病变。

学习规划

该研究遵循多中心观察性前瞻性队列研究设计。

安全监控

不良事件 (AE) 是受试者在提供参与研究的书面知情同意后发生的任何不良医学事件（即，任何不利和意外的体征（包括异常实验室检查结果）、症状或疾病）。 因此，AE 可能与特定医药产品的使用在时间上或因果关系上相关，也可能不相关。

SAE的定义

SAE 被定义为任何不良事件（出现（或任何先前存在的）不良体征、症状或医疗状况的出现（或恶化），其符合以下任何一项标准：

• 是致命的或危及生命的
• 导致持续或严重的残疾/无能力
• 构成先天性异常/出生缺陷
• 需要住院治疗或延长现有住院治疗。

统计分析计划变量

结果测量

基本的：

o 6 个月时的 MDA

中学：

• 12 个月的 MDA，6 和 12 个月的持续 MDA
• DAPSA <3.3 在 6 个月、12 个月、6 和 12 个月
• δ SvHs 0-12 和 0-24 个月
• 三角洲 HAQ 0-12 和 0-24 个月
• 三角洲 PSAID 0-12 和 0-24 个月
• 0-6-12 个月时美国评分 PsA-SIR 损伤子评分 美国预测指标
• 美国评分 PsA-SIR
• US 评分 PsA-SIR 炎症亚评分
• US-score PsA-SIR 损伤子评分

临床预测因素

根据相关文献，模型中要考虑的临床变量包括：

• 人口和环境因素：
• 年龄
• 性别
• 抽烟
• 体重指数
• 临床因素：
• PsA 子集
• 从症状出现到诊断的时间
• 病程
• 疾病活动（DAPSA 和 BASDAI）
• HAQ评分
• 关节压痛/疼痛
• 合并症（FM、MetS）
• 血清学因素：
• 急性相反应物
• 治疗因素：
• 治疗（NSAIDs、类固醇、DMARDs）

描述性分析

将根据数据类型为所有结果提供描述性数据；患者人数 (N)、平均值、标准差（对于区间数据）、中位数 25% 和 75% 四分位数（对于有序数据）。 将为分类数据提供频率（绝对和相对）分布。 两侧的 p 值将贯穿始终。

主要终点分析

6 个月 MDA 的预测将使用多变量调整逻辑模型。 基线模型将包括所有临床变量。 假设加性模型，美国预测因子将作为协变量添加到临床变量中。 导出的 ß 系数用于计算预后指数，从而创建加权预测模型。

模型性能将通过 C 指数（ROC 曲线下面积，AUC）、净重分类指数（NRI）、综合辨别改进（IDI）和绘制的 ROC 曲线进行评估。 NRI 可用于比较不同模型的临床影响（它是将患有疾病的受试者的风险评分适当增加的比例与新模型的比较，以及未患病的受试者的风险评分适当降低的比例与新模型的比较）新模式）。 IDI 表示平均灵敏度的预期改进已针对 1-特异性的不良增加进行了校正，因此它比较了新模型是否在不影响特异性的情况下提高了灵敏度。（ ) 将使用 RedCap、R、Stata 进行数据管理和分析。

样本大小

样本量计算的目的是最大限度地减少假阳性的数量（即假性对治疗无反应的数量），以尽量减少过度治疗实际上对治疗有良好反应的患者的风险。 因此，计算样本量以将此风险最小化 40%（原假设 H0）至 20%（备择假设 H1），保持稳定在 70%（对于 H0 和 H1），真阳性百分比（真对治疗没有反应）。

模拟是使用程序 rocsize Stata（M. Pepe）30 进行的，它允许确定检测 ROC 曲线改善的能力。 该程序需要指定假阳性和真阳性的百分比，对于原假设是替代假设，以及阳性/患病的百分比。

使用Stata的命令rocsize 0.7 0.2, na (150) ndb (100) tpnull (0.7) fpnull (0.4)，250名患者足以评估一个模型（及其ROC曲线）的性能，功率为90%，5% α。 具体来说，根据备择假设，我们分别假设 70% 和 20% 的受试者为真阳性和假阳性，根据零假设，分别假设 70% 和 40% 的受试者为真阳性和假阳性, 以及 60% 的患病百分比（250 名受试者中的 150 名）。

在假设最大流失率为 20% 的情况下，样本量将增加到 300 名患者。 相同的样本量足以精确估计具有 10 个预测变量（经验法则）的 MDA（6 个月时概率为 0.4）的逻辑模型。( ) 根据预研究活动，将有 35-40 个中心涉及 15 个三级和 20-25 个二级风湿病学中心。 假设三级中心每月有 4 名符合条件的患者，二级中心每月有 1 名符合条件的患者，即 40% 的入学率，预计大约有 30 名患者/月。

伦理

本研究将根据所有适用的法律和法规进行，包括但不限于国际协调会议 (ICH) 良好临床实践 (GCP) 指南、欧盟指南和源于声明的伦理原则赫尔辛基。 机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 必须在注册任何受试者之前审查和批准协议和知情同意书。 在执行任何协议要求的程序之前，受试者必须在 IRB/IEC 批准的知情同意书上签名并注明日期。

临床数据（包括 AE 和合并用药）将输入到意大利风湿病学会提供的经过验证的数据采集系统中。 数据系统将包括密码保护和内部质量检查，例如自动范围检查，以识别出现不一致、不完整或不准确的数据。