Ultrazvuk v léčbě psoriatické artritidy (UPSTREAM)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Psoriatická artritida (PsA) je systémové zánětlivé onemocnění s kloubními a mimokloubními rysy. Dosud je remise považována za konečný cíl terapie u PsA, avšak vzhledem k charakteristice onemocnění s postižením různých domén může být obtížné dosáhnout a udržet remisi, a tak by mohla být minimální aktivita onemocnění (MDA). přijatelný cíl. S ohledem na terapeutický cíl remise neboli MDA jsou identifikace nepříznivých prognostických faktorů a nejlepší léčebná strategie dvě z nejdůležitějších položek výzkumné agendy PsA. Stanovení prognózy pacienta s PsA je proto důležité pro definování léčebné strategie. V současné době observační a prospektivní kohortové studie identifikovaly prognostické faktory korelující s dosažením terapeutické odpovědi. Navzdory důležitosti identifikace prognostických faktorů u onemocnění s funkčním postižením srovnatelným s revmatoidní artritidou (RA) jsou studie stále omezené. Koncept treat-to-target (T2T) u PsA nepochybně potřebuje další studie, zejména s delším sledováním a většími vzorky. Ve strategiích T2T je nutné kvantifikovat aktivitu onemocnění a to je možné pomocí kompozitních indexů. Heterogenita PsA včetně axiálního a periferního postižení a specifických rysů (tj. daktylitida, entezitida) a také extraartikulární rysy umožňují použití jediného složeného indexu (např. Aktivita onemocnění pro psoriatickou artritidu-DAPSA, složený index aktivity psoriatické choroby-CPDAI) výzva, která dosud nebyla vyřešena. Zajímavou možností je integrace muskuloskeletální ultrasonografie (US) s klinickým vyšetřením pro stratifikaci pacientů a rozhodování o léčbě ve strategii T2T. V posledních letech role zobrazování vzrostla a doporučení EULAR o použití zobrazovacích technik u chronické artritidy uznávají vysokou citlivost US k detekci aktivity onemocnění lépe než samotné klinické vyšetření, ačkoli užitečnost US v klinické praxi není podporována zatím dostatek důkazů

CÍL

Cílem této studie je identifikovat klinické a US prediktory dosažení MDA u pacientů s PsA s aktivní periferní artritidou, kteří zahajují nový léčebný postup.

Identifikace prognostických faktorů dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění umožní lepší selekci pacientů s horším výsledkem a následné zlepšení terapeutických strategií. Navíc možnost, že by US mohla být přidanou prognostickou hodnotou, činí z této studie jasný příklad integrace mezi klinikou a USA. Tato studie bude reagovat na potřebu přizpůsobení léčby, která by lékařům umožnila praktikovat účinnější a personalizovanou medicínu, optimalizovat výsledky pacientů s PsA a také řízení léčby.

STUDIJNÍ CÍLE

PRVNÍ CÍL

U klinicky diagnostikovaného PsA s klinicky aktivním onemocněním kloubů se zahajuje nový léčebný cyklus, aby se vyhodnotila dodatečná hodnota US-skóre (US-skóre PsA-SIR) oproti klinickému vyšetření při detekci pacientů, kteří dosáhli MDA za 6 měsíců.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

U klinicky diagnostikovaného PsA s klinicky aktivním onemocněním kloubů se zahajuje nová léčba:

• zhodnotit přidanou hodnotu US oproti klinickému vyšetření při detekci pacientů:
• dosažení MDA za 12 měsíců (včetně trvalého)
• dosažení remise DAPSA po 6 a 12 měsících (včetně trvalé)
• dosažení remise American College of Rheumatology (ACR) po 6 a 12 měsících (včetně trvalé)
• s rentgenovou strukturální progresí pomocí modifikovaného Sharp-van der Heijde skóre (mSvHs) ve 12. a 24. měsíci
• se strukturální progresí v USA (skóre poškození v USA) ve 12. a 24. měsíci
• s funkčním zhoršením měřeným pomocí dotazníku Health Assessment Questionnaire (delta HAQ>0,23) po 12 a 24 měsících
• se zhoršením kvality života související se zdravím (HRQoL) měřené pomocí dotazníku Psoratic Arthritis Impact of Disease (PsAID) ve 12. a 24. měsíci;
• vyhodnotit vztah mezi časově integrovaným zánětem zjištěným v USA a poškozením zjištěným v USA ve 12. a 24. měsíci;
• vyhodnotit srovnávací účinnost různých léčebných strategií na MDA, remisi DAPSA, HAQ>0,23, RTG progrese (mSvHs), US skóre zánětu, US skóre poškození;
• vyhodnotit reziduální US aktivitu u pacientů v remisi MDA;
• prozkoumat, zda klinicky zjištěná aktivita onemocnění způsobená citlivostí kloubů bez otoku souvisí s kloubem nebo mimokloubním zánětem detekovaným US, hodnoceným US;
• prozkoumat klinické rysy a US-léze související s rentgenově detekovanou kostní apozicí.

STUDOVAT DESIGN

Studie sleduje multicentrickou observační prospektivní kohortovou studii.

BEZPEČNOSTNÍ MONITOROVÁNÍ

Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoliv nežádoucí lékařská událost (tj. jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálních laboratorních nálezů), symptom nebo nemoc) u subjektu po poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii. AE tedy může, ale nemusí být dočasně nebo kauzálně spojena s použitím konkrétního léčivého přípravku.

DEFINICE SAE

SAE je definována jako jakákoli nežádoucí příhoda (objevení se (nebo zhoršení jakýchkoli již existujících) nežádoucích příznaků, příznaků nebo zdravotních stavů, které splňují kterékoli z následujících kritérií:

• je smrtelné nebo život ohrožující
• vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti
• představuje vrozenou anomálii/vrozenou vadu
• vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace.

PROMĚNNÉ PLÁNU STATISTICKÉ ANALÝZY

VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ

HLAVNÍ:

o MDA v 6 měsících

SEKUNDÁRNÍ:

• MDA ve 12 měsících, trvalá MDA v 6 A 12 měsících
• DAPSA <3,3 v 6 měsících, 12 měsících, 6 A 12 měsících
• deltam SvHs 0-12 a 0-24 měsíců
• delta HAQ 0-12 a 0-24 měsíců
• delta PSAID 0-12 a 0-24 měsíců
• US-skóre Dílčí skóre poškození PsA-SIR v 0-6-12 měsících US PREDICTORS
• US-skóre PsA-SIR
• US-skóre Podskóre zánětu PsA-SIR
• US-skóre Dílčí skóre poškození PsA-SIR

KLINICKÉ PREDIKTORY

Na základě relevantní literatury klinické proměnné, které je třeba vzít v úvahu v modelu, zahrnují:

• Demografické a environmentální faktory:
• Stáří
• Rod
• Kouření
• BMI
• Klinické faktory:
• podskupina PsA
• doba od nástupu příznaků do diagnózy
• trvání onemocnění
• aktivita onemocnění (DAPSA a BASDAI)
• HAQ skóre
• citlivé klouby / bolest
• komorbidity (FM, MetS)
• Sérologické faktory:
• Reaktanty akutní fáze
• Faktory terapie:
• Léčba (NSAID, steroidy, DMARD)

POPISNÉ ANALÝZY

Pro všechny výsledky budou poskytnuty popisné údaje podle typu dat; počet pacientů (N), průměr, směrodatná odchylka (pro intervalová data), medián 25 % a 75 % kvartily (pro ordinální data). Pro kategorická data budou poskytnuta rozdělení četností (absolutní a relativní). Po celou dobu budou prezentovány oboustranné p-hodnoty.

ANALÝZA PRIMÁRNÍHO KONCOVÉHO BODU

Predikce 6měsíčního MDA bude používat vícerozměrné upravené logistické modely. Základní model bude zahrnovat všechny klinické proměnné. US prediktory budou přidány jako kovariáty ke klinickým proměnným, za předpokladu aditivního modelu. Odvozené ß koeficienty byly použity k výpočtu prognostických indexů, čímž byly vytvořeny vážené predikční modely.

Výkonnost modelu bude hodnocena pomocí C-indexů (plocha pod ROC křivkou, AUC), čistých reklasifikačních indexů (NRI), integrovaného zlepšení diskriminace (IDI) a vynesených ROC křivek. NRI lze použít k porovnání klinického dopadu různých modelů (jedná se o srovnání podílu subjektů s onemocněním, kteří mají přiměřeně zvýšené rizikové skóre s novým modelem, a podílu subjektů bez onemocnění, kteří mají odpovídajícím způsobem snížené rizikové skóre s novým modelem). nový model). IDI představuje žádoucí zlepšení průměrné senzitivity korigované na nežádoucí zvýšení 1-specifičnosti, proto porovnávalo, zda nové modely zlepšily senzitivitu bez ovlivnění specificity.( ) Správa a analýza dat bude prováděna pomocí RedCap, R, Stata.

VELIKOST VZORKU

Výpočet velikosti vzorku byl proveden s cílem minimalizovat počet falešně pozitivních výsledků (tj. počet falešně nereagujících na léčbu), aby se minimalizovalo riziko přeléčení pacientů, kteří ve skutečnosti mají dobrou odpověď na terapii. Velikost vzorku byla proto vypočítána tak, aby se toto riziko minimalizovalo o 40 % (nulová hypotéza H0) až 20 % (alternativní hypotéza H1), přičemž zůstal stabilní na 70 % (obě pro H0 pro obě H1), procento skutečně pozitivních výsledků (pravda). nereagující na terapii).

Simulace byly provedeny pomocí procedury rocsize Stata (od M. Pepe) 30, která umožňuje určit sílu pro detekci zlepšení ROC křivky. Postup vyžaduje specifikaci procenta falešně pozitivních a pravdivě pozitivních jak pro nulovou hypotézu pro alternativní hypotézu, tak procenta pozitivních/nemocných.

Pomocí příkazu rocsize 0,7 0,2, na (150) ndb (100) tpnull (0,7) fpnull (0,4) funkce Stata stačí 250 pacientů k vyhodnocení výkonu modelu (a jeho ROC křivky) s 90% výkonem a 5% alfa. Konkrétně jsme předpokládali 70 % a 20 % subjektů skutečně pozitivních a falešně pozitivních, v tomto pořadí, podle alternativní hypotézy, 70 % a 40 % subjektů skutečně pozitivních a 40 % subjektů, v tomto pořadí, podle nulové hypotézy. a procento nemocných 60 % (150 z 250 subjektů).

Za předpokladu maximálního opotřebení 20 % se velikost vzorku zvýší na 300 pacientů. Stejná velikost vzorku je dostatečná pro přesný odhad logistického modelu dosažení MDA (pravděpodobnost 0,4 za 6 měsíců) s 10 prediktory (pravidlo palce).( ) Na základě předstudijních aktivit bude 35–40 center zapojeno 15 terciárních a 20-25 sekundárních revmatologických center. Za předpokladu 4 vhodných pacientů/měsíc pro terciární a 1/měsíc v sekundárních centrech se očekává 40 % zapsaných pacientů, přibližně 30 pacientů/měsíc.

ETIKA

Tato studie bude provedena v souladu se všemi platnými zákony a předpisy, včetně, nikoli však výhradně, pokynů pro správnou klinickou praxi (GCP) Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH), pokynů EU a etických zásad, které mají svůj původ v deklaraci z Helsinek. Institucionální kontrolní komise (IRB)/nezávislá etická komise (IEC) musí přezkoumat a schválit protokol a formulář informovaného souhlasu předtím, než budou zapsány jakékoli subjekty. Před provedením jakýchkoliv protokolem požadovaných postupů musí subjekt podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu schválený IRB/IEC.

Klinická data (včetně nežádoucích účinků a souběžných léků) budou vložena do ověřeného systému pro sběr dat, který poskytuje Italská společnost pro revmatologii. Datový systém bude zahrnovat ochranu heslem a interní kontroly kvality, jako jsou automatické kontroly dosahu, k identifikaci dat, která se zdají být nekonzistentní, neúplná nebo nepřesná.