Ультразвук в лечении псориатического артрита (UPSTREAM)

ПРЕДПОСЫЛКИ Псориатический артрит (ПсА) представляет собой системное воспалительное заболевание с суставными и внесуставными проявлениями. На сегодняшний день ремиссия считается конечной целью терапии ПсА, однако из-за особенностей заболевания с вовлечением различных сфер, достижение и поддержание ремиссии может быть затруднено, поэтому минимальная активность заболевания (МДА) может быть приемлемая цель. Ввиду терапевтической цели ремиссии или MDA выявление неблагоприятных прогностических факторов и наилучшая стратегия лечения являются двумя наиболее важными пунктами в программе исследований ПсА. Следовательно, установление прогноза для пациента с ПсА важно для определения стратегии лечения. В настоящее время обсервационные и проспективные когортные исследования выявили прогностические факторы, коррелирующие с достижением терапевтического ответа. Тем не менее, несмотря на важность выявления прогностических факторов при заболевании с функциональной инвалидностью, сравнимой с ревматоидным артритом (РА), исследования все еще ограничены. Несомненно, концепция лечения до достижения цели (Т2Т) при ПсА нуждается в дальнейшем изучении, особенно при более длительном наблюдении и больших выборках. В стратегиях Т2Т необходимо количественно оценить активность заболевания, и это возможно с помощью составных показателей. Гетерогенность ПсА, включая осевое и периферическое поражение и специфические особенности (т. дактилит, энтезит), а также внесуставные признаки делают использование единого составного индекса (например, Активность заболевания при псориатическом артрите (DAPSA, Composite Psoriatic Disease Activity Index-CPDAI) — проблема, которая еще не решена. Интересной возможностью является объединение УЗИ опорно-двигательного аппарата (УЗИ) с клиническим обследованием для стратификации пациентов и выбора лечения в стратегии Т2Т. В последние годы роль визуализации возросла, и рекомендации EULAR по использованию методов визуализации при хроническом артрите признают высокую чувствительность УЗИ для выявления активности заболевания лучше, чем только клиническое обследование, хотя полезность УЗИ в клинической практике не поддерживается достаточные доказательства еще

ЦЕЛЬ

Целью настоящего исследования является выявление клинических и УЗ-предикторов достижения МДА у больных ПсА с активным периферическим артритом, начинающих новый курс терапии.

Выявление прогностических факторов достижения ремиссии или низкой активности заболевания позволит лучше отобрать пациентов с худшим исходом и в последующем усовершенствовать терапевтические стратегии. Кроме того, возможность того, что УЗИ может иметь дополнительную прогностическую ценность, делает это исследование ярким примером интеграции между клиникой и УЗИ. Это исследование ответит на необходимость адаптации лечения, которое позволит клиницистам практиковать более эффективную и персонализированную медицину, оптимизируя результаты лечения пациентов с ПсА, а также управление лечением.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ

При клинически диагностированном ПсА с клинически активным поражением суставов, начиная новый курс терапии, оценить дополнительное значение УЗ-балла (УЗ-балл PsA-SIR) по сравнению с клиническим обследованием при выявлении пациентов, достигших МДА через 6 мес.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

При клинически диагностированном ПсА с клинически активным поражением суставов начинают новый курс терапии:

• оценить дополнительную ценность УЗИ по сравнению с клиническим обследованием при выявлении пациентов:
• достижение МДА через 12 мес (включая устойчивое)
• достижение ремиссии DAPSA через 6 и 12 мес (в том числе устойчивой)
• достижение ремиссии Американской коллегии ревматологов (ACR) через 6 и 12 месяцев (включая устойчивую)
• с рентгеноструктурным прогрессированием с использованием модифицированной шкалы Шарпа-ван дер Хейде (mSvHs) через 12 и 24 месяца
• со структурным прогрессированием по УЗИ (оценка повреждения по УЗИ) через 12 и 24 месяца
• с функциональным ухудшением, измеренным с помощью опросника оценки состояния здоровья (дельта HAQ>0,23) через 12 и 24 месяца
• с ухудшением качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), измеренного с помощью опросника влияния псориатического артрита на заболевание (PsAID) через 12 и 24 месяца;
• оценить взаимосвязь между интегрированным во времени воспалением, выявленным при УЗИ, и повреждением, выявленным при УЗИ через 12 и 24 месяца;
• оценить сравнительную эффективность различных стратегий лечения по MDA, ремиссии DAPSA, HAQ>0,23, Рентгенологическое прогрессирование (mSvHs), УЗ-оценка воспаления, УЗ-оценка повреждения;
• оценить остаточную УЗ-активность у пациентов в ремиссии МДА;
• выяснить, связана ли клинически выявленная активность заболевания из-за болезненности суставов без отека с суставным или внесуставным воспалением, выявленным при УЗИ, оцениваемом при УЗИ;
• для изучения клинических особенностей и УЗ-поражений, связанных с рентгенологически обнаруженным сближением костей.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование следует многоцентровому обсервационному проспективному когортному дизайну.

МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ

Нежелательное явление (НЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление (т. е. любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание) у субъекта после предоставления письменного информированного согласия на участие в исследовании. Таким образом, НЯ может быть или не быть временно или причинно связанным с использованием конкретного лекарственного средства.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ САЕ

СНЯ определяется как любое нежелательное явление (появление (или ухудшение любого ранее существовавшего) нежелательного(ых) признака(ов), симптома(ов) или медицинского состояния(ий), которое соответствует любому из следующих критериев:

• является смертельным или опасным для жизни
• приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности
• представляет собой врожденную аномалию / врожденный дефект
• требует стационарной госпитализации или продления имеющейся госпитализации.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПЛАНА ПЕРЕМЕННЫХ

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

НАЧАЛЬНЫЙ:

о МДА в 6 месяцев

ВТОРИЧНЫЙ:

• МДА через 12 месяцев, устойчивый МДА через 6 И 12 месяцев
• DAPSA <3,3 через 6 мес, 12 мес, 6 И 12 мес.
• дельтам SvHs 0-12 и 0-24 месяца
• дельта HAQ 0-12 и 0-24 месяцев
• дельта PSAID 0-12 и 0-24 месяцев
• Подшкала повреждения PsA-SIR по шкале США в возрасте 0-6-12 месяцев ПРОГНОЗЫ США
• США-оценка PsA-SIR
• Подшкала воспаления PsA-SIR по шкале США
• Подшкала повреждения PsA-SIR по шкале США

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ

На основании соответствующей литературы клинические переменные, которые следует учитывать в модели, включают:

• Демографические и экологические факторы:
• Возраст
• Пол
• Курение
• ИМТ
• Клинические факторы:
• подмножество ПсА
• время от появления симптомов до постановки диагноза
• продолжительность болезни
• активность болезни (DAPSA и BASDAI)
• Оценка HAQ
• нежные суставы / боль
• сопутствующие заболевания (ФМ, МетС)
• Серологические факторы:
• Реагенты острой фазы
• Терапевтические факторы:
• Лечение (НПВП, стероиды, DMARD)

ОПИСАТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ

Описательные данные будут предоставлены для всех результатов в соответствии с типом данных; число пациентов (N), среднее значение, стандартное отклонение (для интервальных данных), медиана 25% и 75% квартили (для порядковых данных). Для категорийных данных будет предоставлено частотное (абсолютное и относительное) распределение. Двусторонние p-значения будут представлены повсюду.

ПЕРВИЧНЫЙ КОНЕЧНЫЙ АНАЛИЗ

Для прогнозирования MDA на 6 месяцев будут использоваться многомерные скорректированные логистические модели. Базовая модель будет включать все клинические переменные. Предикторы США будут добавлены как ковариаты к клиническим переменным, предполагая аддитивную модель. Полученные коэффициенты ß использовались для расчета прогностических индексов, тем самым создавая взвешенные модели прогнозирования.

Эффективность модели будет оцениваться по C-индексам (площадь под ROC-кривой, AUC), чистым индексам реклассификации (NRI), интегрированному улучшению различения (IDI) и построенным ROC-кривым. NRI можно использовать для сравнения клинического воздействия различных моделей (это сравнение доли субъектов с заболеванием, у которых соответственно увеличились оценки риска с помощью новой модели, и доли субъектов без заболевания, у которых соответственно снизились оценки риска с помощью новой модели). новая модель). IDI представляет желаемое улучшение средней чувствительности с поправкой на нежелательное увеличение 1-специфичности, поэтому он сравнивал, улучшили ли новые модели чувствительность, не влияя на специфичность. ) Управление данными и их анализ будут выполняться с использованием RedCap, R, Stata.

РАЗМЕР ОБРАЗЦА

Расчет размера выборки был выполнен с целью сведения к минимуму количества ложноположительных результатов (т. е. числа ложноотрицательных результатов лечения), чтобы свести к минимуму риск чрезмерного лечения пациентов, у которых действительно был хороший ответ на терапию. Таким образом, размер выборки был рассчитан так, чтобы минимизировать этот риск на 40 % (нулевая гипотеза H0) до 20 % (альтернативная гипотеза H1), поддерживая стабильный уровень 70 % (как для H0, так и для H1), процент истинно положительных результатов (истинно не реагирует на терапию).

Моделирование проводилось с использованием процедуры rocsize Stata (M. Pepe) 30, которая позволяет определить мощность для обнаружения улучшения ROC-кривой. Процедура требует указания процента ложноположительных и истинно положительных результатов как для нулевой гипотезы, так и для альтернативной гипотезы, а также для процента положительных/больных.

Используя команду rocsize 0,7 0,2, na (150) ndb (100) tpnull (0,7) fpnull (0,4) из Stata, достаточно 250 пациентов, чтобы оценить производительность модели (и ее ROC-кривую) при 90% мощности и 5% альфа. В частности, мы предположили, что 70 % и 20 % испытуемых имеют истинно положительные и ложноположительные результаты соответственно в соответствии с альтернативной гипотезой, 70 % и 40 % испытуемых имеют истинно положительные и ложноположительные результаты соответственно в соответствии с нулевой гипотезой. , и процент заболевших 60% (150 из 250 субъектов).

При допущении максимального отсева в 20% размер выборки будет увеличен до 300 пациентов. Тот же размер выборки достаточен для точной оценки логистической модели достижения MDA (вероятность 0,4 через 6 месяцев) с 10 предикторами (практическое правило). задействовано 15 третичных и 20-25 вторичных ревматологических центров. Предполагая, что 4 подходящих пациента в месяц для третичных и 1 в месяц во вторичных центрах, 40% охвата, ожидается около 30 пациентов в месяц.

ЭТИКА

Это исследование будет проводиться в соответствии со всеми применимыми законами и правилами, включая, помимо прочего, Руководство Международной конференции по гармонизации (ICH) по надлежащей клинической практике (GCP), руководства ЕС и этические принципы, которые берут свое начало в Декларации. Хельсинки. Институциональный наблюдательный совет (IRB) / независимый комитет по этике (IEC) должен рассмотреть и утвердить протокол и форму информированного согласия до того, как какие-либо субъекты будут зачислены. Перед выполнением любых процедур, требуемых протоколом, субъект должен подписать и поставить дату в форме информированного согласия, одобренной IRB/IEC.

Клинические данные (включая НЯ и сопутствующие лекарства) будут введены в утвержденную систему сбора данных, предоставленную Итальянским обществом ревматологов. Система данных будет включать защиту паролем и внутренние проверки качества, такие как автоматическая проверка диапазона, для выявления данных, которые кажутся непоследовательными, неполными или неточными.