Näring och inflammation hos patienter med huvud- och halscancer

Incidensen av huvud- och halscancer (HNC) har ökat i Sverige under de senaste decennierna. Strålbehandling (RT) är en hörnsten i behandlingen, antingen som enstaka eller kombinerad behandling. Det finns en växande medvetenhet om att RT påverkar immunförsvaret. För HNC-patienter som behandlas med RT är näringsproblem och trötthet de vanligaste långtidsbiverkningarna. Cirka 60 % har långt framskridet sjukdomsstadium vid tidpunkten för diagnos. Återkommande såväl som tidig död inom två år är vanligt.

Vår hypotes: det finns ett komplext samband mellan immunsvar, metabola faktorer och överlevnad.

Syftet med denna multicenter patientcentrerade observationella longitudinella studie är att prospektivt identifiera immunologiska och näringsmässiga/metaboliska variabler som påverkar resultatet av HNC-patienter. Vi kommer systematiskt att undersöka det lokala och systemiska immunsvaret som induceras av RT samt utforska förändringar i metabolitsammansättningen inducerade av sjukdom och behandling genom global metabolitprofilering (metabolomics). Dessa mycket biologiskt relevanta data kan användas för att söka efter specifika biomarkörer för undernäring, markörer som skulle vara av prognostiskt och/eller diagnostiskt värde. Dessutom möjliggör analytiskt tillförlitlig data en mer omfattande mekanistisk förståelse, som sådan ligger ett särskilt fokus på att säkerställa en hög datakvalitet. Vi har etablerat en plattform för en studie om immunmetabola förändringar hos HNC-patienter i Uppsala-Orebro och Norra regionerna. Fynden i denna storskaliga observationsstudie kan ha implikationer på utvecklingen av personlig terapi hos patienter med HNC.

Undersökning av fältet. Det finns begränsad information om vikten av lokalt och systemiskt immunsvar på RT hos HNC-patienter. RT har systemiska effekter utöver dess lokala effekter på tumörer och omgivande vävnad. Pro-inflammatoriska cytokiner aktiveras av RT och har associerats med ökad symtombörda vid cancerbehandling. Interleukin-6 (IL-6) är ett potent inflammatoriskt cytokin med olika funktioner. I lungcancermöss xenograftstudier har bestrålning visat sig inducera en ökning av IL-6-nivåer och migration av makrofager till tumörvävnaden. Ett samband mellan C-reaktivt protein (CRP) och IL-6 i plasma har visats hos patienter med adenokarcinom i matstrupen. Återfallsfria patienter rapporteras ha en ökad andel naturliga mördarceller (NK-celler) i perifert blod under lång tid efter behandling. Vi har tidigare följt en kohort av HNC-patienter under RT med upprepade blodprover. högkänsligt C-reaktivt protein (hCRP) ökade under RT, och patienter med den mest uttalade viktminskningen hade den största hCRP-ökningen. Metaboliska faktorer rapporteras påverka HNC-patienter på många sätt. Allvarlig undernäring före behandling av HNC rapporteras leda till ökad dödlighet. I en sekundär studie på patienter med orofaryngeal cancer (n = 357) fann vi att ett högt BMI ger signifikant bättre 5-årsöverlevnad än ett lågt BMI. Det är dock svårt att utvärdera resultaten i majoriteten av näringsstudier på HNC-patienter eftersom de flesta prospektiva studier har inkluderat relativt få patienter och många av resultaten som erhållits i retrospektiva studier har varit motstridiga. Patientens metabola profil kan fungera som en näringsmarkör och vara tydligt kopplad till näringsstatus. Blodmetabolomen kan undersökas i detalj hos cancerpatienter för att bättre identifiera olika metabola vägar. Näringsstatusen är starkt kopplad till immunstatusen. Det är t.ex. rapporterade att L-arginin är avgörande för T-cellens funktion. Eftersom immunsystemet vid tumörstället kan hämma cancertillväxt är den lokala antitumörogena immunstatusen viktig. Sålunda förutsäger näringsstatus immunstatusen och undernäring är kopplat till ett svagare immunsvar. Det är oklart hur näringsstatus hänger samman med den systemiska immunstatusen.

Forskningsfrågor

1. Korrelationen mellan viktförändring och pro-inflammatoriska cytokiner.
2. Korrelationen mellan viktförändring och immunsvar i tumörmikromiljö.
3. Förändring av blodmetabolom.
4. Ändring av mätningar av bioelektrisk impedansanalys (BIA).
5. Förändring av fettsyraprofilen i blodet.
6. Patientrapporterat resultatmått (PROM)
7. Patientrapporterade stressnivåer.

Variabler och åtgärder Alla patienter kommer att behandlas i enlighet med lokala och nationella riktlinjer. Näringsbaserade lokala riktlinjer säkerställer att patienterna får näringsstöd vid behov. Baslinjemätningar kommer att göras innan behandlingen startar, och uppföljningar kommer att ske 4 och 7 veckor efter behandlingsstart och 3, 6, 12 och 24 månader efter behandling.

Ett webbaserat patientfallsrapportformulär (CRF) har utvecklats för en tillförlitlig, säker och enklare datainsamling inklusive följande variabler:

Cancerfri överlevnad, cancerrelaterad död samt död ej relaterad till cancersjukdom, intervall mellan behandling och återfall.

Förklarande variabler:

1. Kroppssammansättning mätt med BIA och validerad mot kroppssammansättning mätt med Dual-energy X-ray absorptiometri (DXA).
2. Karakterisering av immunprofil i tumörvävnad. Kirurgisk biopsi av tumören vid endoskopi för histopatologisk diagnos och efter RT när det är möjligt. Två metoder kommer att tillämpas för att analysera biopsierna: 1) Multiplex vävnadsfärgning med PerkinElmar Opal-systemet som ger en kvantitativ och rumslig sammansättning av immuncellsinfiltraten. 2) Den RNA-baserade immunbiologipanelen, som möjliggör mätning av genuttrycket av hundratals immunmarkörer.
3. Immunprofil i serum: analyserad med en multiplexanalys med plattformen Science for Life Laboratory (SciLife).
4. Fettsyraprofilering i serum med gaskromatografitekniker.
5. Metabolomiska parametrar utvärderade med en multiplattformsmetod baserad på kärnmagnetisk resonans (NMR) och högupplöst masspektrometri (HRMS) kopplad till ultrapresterande vätskekromatografi (UPLC).
6. Kroppsvikt (kg) uppskattad 6 månader före behandlingsstart, kroppsvikt registrerad vid behandlingsstart och vid alla uppföljningar.

Frågeformulär:

Näringsuppföljning med patientrapporterat resultat Mät huvud- och halssymptomchecklista (PROM - HNSC) (14). Livskvalitet (QoL) HNC-specifikt frågeformulär Europeiska organisationen för forskning och behandling Livskvalitetsinstrument (EORTC QLQ-H & N 35) (15). Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Stress med frågeformulär Perceived Stress Questionnaire (PSQ) (16).

Studiedesign En prospektiv observationell longitudinell studie för att belysa alla forskningsfrågor.

Beräknad urvalsstorlek Cirka 1500 HNC-patienter diagnostiseras årligen i Sverige. Antalet patienter i denna studie före uteslutningskriterierna är cirka 370 patienter/år.

Material: Patienturval - population, urval Denna multicenterstudie är ett samarbete mellan Uppsala-Orebroregionen och Norra regionen. Patienterna rekryteras på tre universitetssjukhus: En del av patienterna är efter behandlingsuppföljning på sitt länssjukhus. Inklusionskriterier: kurativ behandling av patienter med nydiagnostiserad HNC och en prestationsstatus från Världshälsoorganisationen (WHO) på 0-2.