Voeding en ontsteking bij patiënten met hoofd-halskanker

De incidentie van hoofd-halskanker (HNC) is de afgelopen decennia in Zweden toegenomen. Radiotherapie (RT) is een hoeksteen van de behandeling, hetzij als enkelvoudige of gecombineerde modaliteitsbehandeling. Er is een groeiend besef dat RT het immuunsysteem aantast. Voor HNC-patiënten die met RT worden behandeld, zijn voedingsproblemen en vermoeidheid de meest voorkomende bijwerkingen op de lange termijn. Ongeveer 60% heeft een vergevorderd stadium van de ziekte op het moment van diagnose. Herhaling en vroege dood binnen twee jaar komen vaak voor.

Onze hypothese: er is een complexe associatie tussen immuunrespons, metabole factoren en overleving.

Het doel van deze multicenter patiëntgerichte observationele longitudinale studie is om prospectief immunologische en nutritionele/metabole variabelen te identificeren die de uitkomst van HNC-patiënten beïnvloeden. We zullen systematisch de lokale en systemische immuunrespons geïnduceerd door RT onderzoeken, evenals veranderingen in de metabolietsamenstelling veroorzaakt door ziekte en behandeling onderzoeken door middel van globale metabolietprofilering (metabolomics). Deze zeer biologisch relevante gegevens kunnen worden gebruikt om te zoeken naar specifieke biomarkers van ondervoeding, markers die van prognostische en/of diagnostische waarde zouden kunnen zijn. Bovendien zorgen analytisch betrouwbare gegevens voor een uitgebreider mechanistisch begrip, en daarom ligt een bijzondere focus op het waarborgen van een hoge gegevenskwaliteit. We hebben een platform opgezet voor een onderzoek naar immunometabole veranderingen bij HNC-patiënten in de regio's Uppsala-Orebro en Noord. Bevindingen in deze grootschalige observationele studie kunnen implicaties hebben voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde therapie bij patiënten met HNC.

Onderzoek van het veld. Er is beperkte informatie over het belang van lokale en systemische immuunrespons op RT bij HNC-patiënten. RT heeft naast de lokale effecten op tumoren en omliggend weefsel ook systemische effecten. Pro-inflammatoire cytokines worden geactiveerd door RT en zijn in verband gebracht met een verhoogde symptoomlast bij de behandeling van kanker. Interleukine-6 ​​(IL-6) is een krachtige inflammatoire cytokine met diverse functies. Bij xenotransplantaatstudies bij longkankermuizen is aangetoond dat bestraling een verhoging van de IL-6-spiegels en migratie van macrofagen naar het tumorweefsel induceert. Een verband tussen C-reactief proteïne (CRP) en IL-6 in plasma is aangetoond bij patiënten met adenocarcinoom van de slokdarm. Van terugvalvrije patiënten is gemeld dat ze langdurig na de behandeling een verhoogd aandeel Natural Killer-cellen (NK-cellen) in het perifere bloed hebben. We hebben eerder een cohort van HNC-patiënten gevolgd tijdens RT met herhaalde bloedmonsters. hooggevoelig C-reactief proteïne (hCRP) nam toe tijdens RT, en patiënten met het meest uitgesproken gewichtsverlies hadden de grootste hCRP-toename. Van metabole factoren wordt gemeld dat ze HNC-patiënten op veel manieren beïnvloeden. Ernstige ondervoeding voorafgaand aan de behandeling van HNC leidt naar verluidt tot verhoogde mortaliteit. In een secundaire studie bij patiënten met orofarynxcarcinoom (n=357) vonden we dat een hoge BMI een significant betere 5-jaarsoverleving geeft dan een lage BMI. Het is echter moeilijk om de resultaten van de meeste voedingsonderzoeken bij HNC-patiënten te evalueren, omdat de meeste prospectieve onderzoeken relatief weinig patiënten omvatten en veel van de resultaten die in retrospectieve onderzoeken zijn verkregen tegenstrijdig waren. Het metabolische profiel van de patiënt zou kunnen werken als een voedingsmarker en duidelijk gekoppeld zijn aan de voedingsstatus. Het bloedmetaboloom kan in detail worden onderzocht bij kankerpatiënten om verschillende metabole routes beter te identificeren. De voedingsstatus is sterk verbonden met de immuunstatus. Het is b.v. rapporteerden dat L-arginine cruciaal is voor de functie van T-cellen. Aangezien het immuunsysteem op de plaats van de tumor de groei van kanker kan remmen, is de lokale anti-tumorverwekkende immuunstatus belangrijk. Zo voorspelt de voedingsstatus de immuunstatus en hangt ondervoeding samen met een zwakkere immuunrespons. Het is onduidelijk hoe de voedingsstatus verband houdt met de systemische immuunstatus.

Onderzoeksvragen

1. De correlatie tussen gewichtsverandering en pro-inflammatoire cytokines.
2. De correlatie tussen gewichtsverandering en immuunrespons in de micro-omgeving van tumoren.
3. Verandering van bloedmetaboloom.
4. Verandering van metingen van bio-elektrische impedantieanalyse (BIA).
5. Verandering van vetzuurprofiel in het bloed.
6. Door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat (PROM)
7. Door de patiënt gerapporteerde stressniveaus.

Variabelen en maatregelen Alle patiënten worden behandeld in overeenstemming met lokale en nationale richtlijnen. Op voedingsstoffen gebaseerde lokale richtlijnen zorgen ervoor dat de patiënten voedingsondersteuning krijgen wanneer dat nodig is. Er zullen nulmetingen worden gedaan voordat de behandeling begint, en de follow-ups vinden plaats 4 en 7 weken na de start van de behandeling en 3, 6, 12 en 24 maanden na de behandeling.

Er is een webgebaseerd Patient Case Report Form (CRF) ontwikkeld voor een betrouwbare, veilige en eenvoudigere gegevensverzameling met de volgende variabelen:

Kankervrije overleving, aan kanker gerelateerde sterfte en sterfte die niet gerelateerd is aan de ziekte van kanker, interval tussen behandeling en recidief.

Verklarende variabelen:

1. Lichaamssamenstelling gemeten door BIA en gevalideerd tegen lichaamssamenstelling gemeten door Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA).
2. Karakterisering van het immuunprofiel in tumorweefsel. Chirurgische biopsie van de tumor bij de endoscopie voor histopathologische diagnose en indien mogelijk na RT. Er zullen twee methoden worden toegepast om de biopsieën te analyseren: 1) Multiplex weefselkleuring met behulp van het PerkinElmar Opal-systeem dat een kwantitatieve en ruimtelijke samenstelling van de immuuncelinfiltraten verschaft. 2) Het op RNA gebaseerde Immunobiology Panel, waarmee de genexpressie van honderden immuunmarkers kan worden gemeten.
3. Immuunprofiel in serum: geanalyseerd met een multiplex-assay met behulp van het Science for Life Laboratory (SciLife)-platform.
4. Vetzuurprofilering in serum met gaschromatografietechnieken.
5. Metabolomische parameters beoordeeld met een multi-platformbenadering op basis van nucleaire magnetische resonantie (NMR) en massaspectrometrie met hoge resolutie (HRMS) verbonden met de ultraperformante vloeistofchromatografie (UPLC).
6. Lichaamsgewicht (kg) geschat 6 maanden voor aanvang van de behandeling, geregistreerd lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling en bij alle follow-ups.

Vragenlijsten:

Nutritionele follow-up met Patient Reported Outcome Measure Head and Neck Symptom Checklist (PROM - HNSC) (14). Kwaliteit van leven (QoL) HNC-specifieke vragenlijst European Organization for Research and Treatment Quality of Life-instrument (EORTC QLQ-H & N 35) (15). Ziekenhuis Angst en Depressie Schaal (HADS). Stress met vragenlijst Waargenomen Stress Vragenlijst (PSQ) (16).

Onderzoeksopzet Een prospectief observationeel longitudinaal onderzoek om alle onderzoeksvragen op te helderen.

Geschatte steekproefomvang In Zweden worden jaarlijks ongeveer 1500 HNC-patiënten gediagnosticeerd. Het aantal patiënten in deze studie vóór de uitsluitingscriteria is ongeveer 370 patiënten/jaar.

Materiaal: Patiëntenselectie - populatie, steekproef Deze multicenter studie is een samenwerking tussen de regio Uppsala-Orebro en de noordelijke regio. De patiënten worden geworven in drie universitaire ziekenhuizen: een deel van de patiënten wordt na de behandeling opgevolgd in hun districtsziekenhuis. Inclusiecriteria: curatieve behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde HNC en een prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-2.