Ernæring og betennelse hos pasienter med hode- og nakkekreft

Forekomsten av hode- og nakkekreft (HNC) har økt i Sverige de siste tiårene. Strålebehandling (RT) er en hjørnestein i behandlingen, enten som enkelt- eller kombinert behandling. Det er en voksende bevissthet om at RT påvirker immunsystemet. For HNC-pasienter behandlet med RT er ernæringsproblemer og tretthet de vanligste langtidsbivirkningene. Omtrent 60 % har avansert sykdomsstadium ved diagnosetidspunktet. Residiv så vel som tidlig død innen to år er vanlig.

Vår hypotese: det er en kompleks sammenheng mellom immunrespons, metabolske faktorer og overlevelse.

Målet med denne multisenter pasientsentrerte observasjons longitudinelle studien er å prospektivt identifisere immunologiske og ernæringsmessige/metabolske variabler som påvirker resultatet til HNC-pasienter. Vi vil systematisk undersøke den lokale og systemiske immunresponsen indusert av RT, samt utforske endringer i metabolittsammensetningen indusert av sykdom og behandling gjennom global metabolittprofilering (metabolomikk). Disse svært biologisk relevante dataene kan brukes til å søke etter spesifikke biomarkører for underernæring, markører som vil være av prognostisk og/eller diagnostisk verdi. Dessuten gir analytisk pålitelige data mulighet for en mer omfattende mekanistisk forståelse, som sådan ligger et spesielt fokus på å sikre høy datakvalitet. Vi har etablert en plattform for en studie på immunmetabolske endringer hos HNC-pasienter i Uppsala-Orebro og Nord-regionene. Funn i denne storskala observasjonsstudien kan ha implikasjoner på utviklingen av personlig terapi hos pasienter med HNC.

Undersøkelse av feltet. Det er begrenset informasjon om viktigheten av lokal og systemisk immunrespons på RT hos HNC-pasienter. RT har systemiske effekter i tillegg til lokale effekter på svulster og omkringliggende vev. Proinflammatoriske cytokiner aktiveres av RT og har vært assosiert med økt symptombyrde ved kreftbehandling. Interleukin-6 (IL-6) er et potent inflammatorisk cytokin med forskjellige funksjoner. I lungekreftmus har xenograftstudier vist seg å indusere en økning i IL-6-nivåer og migrering av makrofager til tumorvevet. En assosiasjon mellom C-reaktivt protein (CRP) og IL-6 i plasma er påvist hos pasienter med adenokarsinom i spiserøret. Tilbakefallsfrie pasienter rapporteres å ha en økt andel av naturlige drepeceller (NK-celler) i perifert blod langsiktig etter behandling. Vi har tidligere fulgt en kohort av HNC-pasienter under RT med gjentatte blodprøver. høysensitivt C-reaktivt protein (hCRP) økte under RT, og pasienter med det mest uttalte vekttapet hadde størst hCRP-økning. Metabolske faktorer er rapportert å påvirke HNC-pasienter på mange måter. Alvorlig underernæring før behandling av HNC er rapportert å føre til økt dødelighet. I en sekundær studie på pasienter med orofaryngeal cancer (n = 357) fant vi at høy BMI gir signifikant bedre 5-års overlevelse enn lav BMI. Det er imidlertid vanskelig å evaluere resultatene i de fleste ernæringsstudier hos HNC-pasienter fordi de fleste prospektive studier har inkludert relativt få pasienter og mange av resultatene oppnådd i retrospektive studier har vært motstridende. Pasientens metabolske profil kan fungere som en ernæringsmarkør og være tydelig knyttet til ernæringsstatus. Blodmetabolomet kan undersøkes i detalj hos kreftpasienter for bedre å identifisere ulike metabolske veier. Ernæringsstatusen er sterkt knyttet til immunstatusen. Det er f.eks. rapporterte at L-arginin er avgjørende for funksjonen til T-cellen. Siden immunsystemet på stedet for svulsten kan hemme kreftvekst, er den lokale antitumorogene immunstatusen viktig. Dermed forutsier ernæringsstatusen immunstatusen og underernæring er knyttet til en svakere immunrespons. Det er uklart hvordan ernæringsstatus henger sammen med den systemiske immunstatusen.

Forskningsspørsmål

1. Korrelasjonen mellom vektendring og pro-inflammatoriske cytokiner.
2. Korrelasjonen mellom vektendring og immunrespons i tumormikromiljø.
3. Endring av blodmetabolom.
4. Endring av målinger av bioelektrisk impedansanalyse (BIA).
5. Endring av fettsyreprofil i blod.
6. Pasientrapportert resultatmål (PROM)
7. Pasientrapporterte stressnivåer.

Variabler og tiltak Alle pasienter vil bli behandlet i henhold til lokale og nasjonale retningslinjer. Næringsbaserte lokale retningslinjer sikrer at pasientene får ernæringsstøtte ved behov. Baseline-målinger vil bli tatt før behandlingsstart, og oppfølging vil finne sted 4 og 7 uker etter behandlingsstart og 3, 6, 12 og 24 måneder etter behandling.

Et nettbasert skjema for pasienttilfellerapport (CRF) er utviklet for en pålitelig, sikker og enklere datainnsamling, inkludert følgende variabler:

Kreftfri overlevelse, kreftrelatert død samt død som ikke er relatert til kreftsykdom, intervall mellom behandling og tilbakefall.

Forklarende variabler:

1. Kroppssammensetning målt ved BIA og validert mot kroppssammensetning målt ved Dual-energy X-ray absorptiometri (DXA).
2. Karakterisering av immunprofil i tumorvev. Kirurgisk biopsi av svulsten ved endoskopi for histopatologisk diagnose og etter RT når det er mulig. To metoder vil bli brukt for å analysere biopsiene: 1) Multipleks vevsfarging ved bruk av PerkinElmar Opal-systemet som gir en kvantitativ og romlig sammensetning av immuncelleinfiltratene. 2) Det RNA-baserte immunbiologipanelet, som tillater måling av genuttrykket til hundrevis av immunmarkører.
3. Immunprofil i serum: analysert med en multipleksanalyse ved bruk av Science for Life Laboratory (SciLife)-plattformen.
4. Fettsyreprofilering i serum med gasskromatografiteknikker.
5. Metabolomiske parametere vurdert med en multiplattformtilnærming basert på kjernemagnetisk resonans (NMR) og høyoppløselig massespektrometri (HRMS) koblet til ultraytelses væskekromatografi (UPLC).
6. Kroppsvekt (kg) estimert 6 måneder før behandlingsstart, kroppsvekt registrert ved behandlingsstart og ved alle oppfølgingene.

Spørreskjemaer:

Ernæringsoppfølging med pasientrapportert resultatmål hode- og halssymptomersjekkliste (PROM - HNSC) (14). Livskvalitet (QoL) HNC spesifikt spørreskjema Europeisk organisasjon for forskning og behandling Livskvalitetsinstrument (EORTC QLQ-H & N 35) (15). Sykehusangst- og depresjonsskala (HADS). Stress med spørreskjema Perceived Stress Questionnaire (PSQ) (16).

Studiedesign En prospektiv observasjonell longitudinell studie for å belyse alle forskningsspørsmålene.

Estimert utvalgsstørrelse Omtrent 1500 HNC-pasienter diagnostiseres årlig i Sverige. Antall pasienter i denne studien før eksklusjonskriteriene er ca. 370 pasienter/år.

Materiale: Pasientutvalg - populasjon, utvalg Denne multisenterstudien er et samarbeid mellom Uppsala-Orebro-regionen og den nordlige regionen. Pasientene rekrutteres ved tre universitetssykehus: Noen av pasientene er etter behandlingsoppfølging ved sitt Fylkessykehus. Inklusjonskriterier: kurativ behandling av pasienter med nylig diagnostisert HNC, og en ytelsesstatus fra Verdens helseorganisasjon (WHO) på 0-2.