Identifiering av nya biomarkörer för insulinresistens

Diabetes är en kronisk metabol sjukdom som drabbar 415 miljoner människor världen över och 3,5 miljoner människor i Storbritannien, varav nittio procent lider av typ 2-diabetes. Typ 2-diabetes kännetecknas av oförmåga hos muskel- och fettvävnader att adekvat svara på fysiologiska nivåer av insulin (perifer vävnadsinsulinresistens) och att återställa de normala nivåerna av sockerarter i blodomloppet. Insulinresistens kan förekomma före utvecklingen av typ 2-diabetes och har visat sig vara starkt kopplat till livsstil och fetma, även om de underliggande mekanismerna är ofullständigt lösta. En avgörande egenskap hos insulinresistens är onormal glukostransport som ett resultat av minskat cellytexpression av glukosreceptorn GLUT4. I friska fett- och skelettmuskler transporteras denna receptor till cellytan som svar på en insulinstimulans. Vi har visat att denna translokation till cellmembranet kräver proteinet Rab3, och uttrycksnivåerna av detta protein reduceras i cellmodeller av insulinresistens.

Vi antar att denna nedreglering av Rab3 är associerad med utvecklingen av insulinresistens och dess aktivitet skulle öka efter återställandet av insulinkänsligheten. Det primära syftet med denna studie är att undersöka effekten på Rab3-nivåer och GLUT4-handel av en kost- och träningsintervention som tidigare har visat sig öka insulinkänsligheten. Dessutom kommer tarmmikrobiomet att studeras före och efter interventionen för att fastställa eventuella samband med insulinkänslighet. Nya bevis tyder på att mikrobiomet har en betydande roll i utvecklingen av insulinresistens genom ett antal potentiella mekanismer. Infusion av mikrobiota från magra donatorer har visat sig resultera i förbättrad insulinkänslighet hos manliga mottagare med metabolt syndrom, med åtföljande ökning av prevalensen av butyratproducerande tarmmikrobiota. Träning är förknippat med större mikrobiell mångfald, inklusive ökningar av butyratproducerande mikrober. Ingen studie har hittills övervakat insulinkänslighet och mikrobiotasammansättning före och efter en tränings- och dietintervention, och därför kommer detta att leda till en bättre förståelse av de mekanismer som leder till insulinresistens och därefter typ 2-diabetes.

Studiedeltagarna kommer att inkludera män och kvinnor i åldern 40-65 år som uppfyller kriterierna för inkludering. Efter övervakning av normala dagliga aktiviteter i 7 dagar kommer frivilliga att minska sitt kaloriintag med 5000 kcal/vecka och delta i 5 träningspass i veckan under 3 veckor. Deltagarna kommer att delta i en session med laboratorietestning före och en efter denna period som kommer att äga rum vid University of Bath. Denna intervention bör vara tillräcklig för att förbättra insulinkänsligheten och tillåta oss att studera de cellförändringar som kommer att ha skett under denna tid.