Medfödd immunsvar under samhällsförvärvad lunginflammation (ImPACT)

- Klinisk och vetenskaplig bakgrund:

Samhällsförvärvad lunginflammation är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen. Trots den senaste förbättringen av akut behandling (särskilt för administrering av antibiotika) kan svår lunginflammation förvärras och i slutändan utvecklas till akut andnödsyndrom (ARDS), en klinisk enhet med en oacceptabel sjukhusdödlighet på 40 %. Ur en patofysiologisk synvinkel kännetecknas ARDS av en avreglering av lunginflammation initialt utlöst av den lokala aggressionen, som i två tredjedelar av fallen är en lunginflammation. Ändring av vävnadsreparation är en annan viktig egenskap hos denna enhet. Hittills har den vetenskapliga kunskapen om denna patofysiologi inte översatts till specifik terapi som effektivt kan modulera det inflammatoriska svaret och kontrollera progressionen från lunginflammation till ARDS och/eller förbättra vävnadsreparationen. Därför är en fullständig omprövning av de patofysiologiska mekanismerna obligatorisk. De senaste framstegen inom mukosalbiologi och medfödd immunitet ger intressanta nya möjligheter. Specifikt har nyligen upptäckta okonventionella T-celler visat sig vara viktiga aktörer i att forma och modulera tidiga immunsvar i lungslemhinnan under mikrobiella aggressioner och för sekundär vävnadsreparation. Dessa bevis är dock begränsade till prekliniska modeller. I många andra mänskliga sjukdomar (onkologi, immunsjukdomar) undersöks dessa subpopulationer redan som potentiella mål för immunterapier.

- Målet med studien:

Syftet med denna studie är att utforska potentiella implikationer av okonventionella T-celler under svår lunginflammation och ARDS hos människor.

Denna translationella studie kommer att komplettera experimentella tillvägagångssätt som för närvarande genomförs i laboratoriet och utforskar rollen av okonventionella T-celler i murina modeller av svår lunginflammation och ARDS.

- Design:

Detta är en prospektiv encenterstudie som inkluderar deltagare som är inlagda på intensivvårdsavdelningen på universitetssjukhuset i Tours för samhällsförvärvad lunginflammation. Med tanke på studiens explorativa karaktär utformade vi en "kontroll" grupp av deltagare som lades in på ICU utan uppenbara tecken på lunginflammation och chock.

Antal deltagare: 300 för "pneumoni"-gruppen och 50 för "kontroll"-gruppen

- Interventioner och analys:

Blodprover kommer att tas vid inkludering, dag 3, 8 och 15 under patientens vistelse på intensivvårdsavdelningen. För mekaniskt ventilerade deltagare kommer trakealaspirater också att samlas in vid samma tidpunkt. Om tillgängligt kommer även bronkoalveolära sköljningar att samlas in. Om ARDS eller Ventilator Associated Pneumonia (VAP) senare diagnostiseras, kommer kompletterande blod- och trakealaspiratprov att samlas in.

Blodprover och luftvägsvätskeprover kommer att behandlas för att utföra flödescytometrianalys för immunfenotypning (cellulärt innehåll). I vissa fall kommer intracellulär färgning att utföras för att bedöma cytokinproduktion och/eller uttryck av transkriptionsfaktor. Funktioner hos okonventionella T-celler kommer också att utföras efter ex vivo-stimulering på renad population (cellsortering). Cytokinnivåer och transkriptomiska analyser kommer också att utföras på blodprover.

Kliniska egenskaper (inklusive andningsparametrar, blodgas, organdysfunktioner, överlevnad dag 28 och dag 90) kommer också att samlas in. Således kommer frekvens, aktiveringsstatus och funktioner för okonventionella T-celler att analyseras dynamiskt med avseende på klinisk utveckling inom individer och över lunginflammation kontra kontrollgrupper. Särskilt fokus kommer att läggas på andningsparametrar (ventilationsläge och för deltagare med ARDS, P/F-förhållande, körtryck), organdysfunktioner (mätt med SOFA-poäng) och mikrobiell dokumentation av lunginflammationen.

Dessutom följs deltagare som behandlas för ARDS vanligtvis i ett post-ICU uppföljande klinikprogram på ICU där forskningen bedrivs. Sålunda kommer utredarna att utföra analys av det okonventionella T-cellsutrymmet (blodprover) hos de deltagare som först ingick i studien. Detta kommer att möjliggöra utforskning av långsiktig prägling av det medfödda immunsvaret efter den första triggern.