Wrodzona odpowiedź immunologiczna podczas pozaszpitalnego zapalenia płuc (ImPACT)

- Podstawa kliniczna i naukowa:

Pozaszpitalne zapalenie płuc jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Pomimo niedawnej poprawy w leczeniu doraźnym (zwłaszcza w zakresie podawania antybiotyków), ciężkie zapalenie płuc może się pogorszyć i ostatecznie przejść do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), jednostki klinicznej z niedopuszczalną 40% śmiertelnością szpitalną. Z patofizjologicznego punktu widzenia ARDS charakteryzuje się rozregulowaniem stanu zapalnego płuc, początkowo wywołanym miejscową agresją, którą w 2/3 przypadków jest zapalenie płuc. Zmiana naprawy tkanek jest kolejną główną cechą charakterystyczną tej jednostki. Dotychczasowa wiedza naukowa na temat tej patofizjologii nie przełożyła się na specyficzną terapię, która mogłaby skutecznie modulować odpowiedź zapalną i kontrolować progresję zapalenia płuc do ARDS i/lub poprawiać naprawę tkanek. Dlatego konieczne jest całkowite ponowne rozważenie mechanizmów patofizjologicznych. Ostatnie postępy w biologii błony śluzowej i odporności wrodzonej dają interesujące nowe możliwości. W szczególności wykazano, że niedawno odkryte niekonwencjonalne limfocyty T odgrywają główną rolę w kształtowaniu i modulowaniu wczesnych odpowiedzi immunologicznych w błonie śluzowej płuc podczas agresji drobnoustrojów i wtórnej naprawy tkanek. Dowody te są jednak ograniczone do modeli przedklinicznych. W wielu innych chorobach człowieka (onkologia, choroby immunologiczne) te subpopulacje są już badane jako potencjalne cele terapii immunologicznych.

- Cel badania:

Celem tego badania jest zbadanie potencjalnych implikacji niekonwencjonalnych limfocytów T podczas ciężkiego zapalenia płuc u ludzi i ARDS.

To badanie translacyjne uzupełni podejścia eksperymentalne podejmowane obecnie w laboratorium, badające rolę niekonwencjonalnych limfocytów T w mysich modelach ciężkiego zapalenia płuc i ARDS.

- Projekt:

Jest to prospektywne jednoośrodkowe badanie obejmujące uczestników przyjętych na oddział intensywnej terapii szpitala uniwersyteckiego w Tours z powodu pozaszpitalnego zapalenia płuc. Biorąc pod uwagę rozpoznawczy charakter badania, zaprojektowaliśmy „kontrolną” grupę uczestników przyjętych na OIOM bez widocznych objawów zapalenia płuc i wstrząsu.

Liczba uczestników: 300 w grupie „zapalenie płuc” i 50 w grupie „kontrolnej”.

- Interwencje i analizy:

Próbki krwi będą pobierane w dniu włączenia, 3, 8 i 15 dnia pobytu pacjenta na OIT. W przypadku uczestników wentylowanych mechanicznie aspiraty z tchawicy będą również pobierane w tym samym czasie. Jeśli to możliwe, zostaną również pobrane popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe. Jeśli później zostanie zdiagnozowany ARDS lub respiratorowe zapalenie płuc (VAP), zostanie pobrana dodatkowa próbka krwi i aspiratów z tchawicy.

Próbki krwi i próbki płynu z dróg oddechowych zostaną poddane obróbce w celu przeprowadzenia analizy metodą cytometrii przepływowej pod kątem immunofenotypu (zawartości komórkowej). W niektórych przypadkach przeprowadzone zostanie barwienie wewnątrzkomórkowe w celu oceny produkcji cytokin i/lub ekspresji czynnika transkrypcyjnego. Funkcje niekonwencjonalnych limfocytów T będą również wykonywane po stymulacji ex vivo na oczyszczonej populacji (sortowanie komórek). Na próbkach krwi zostaną również przeprowadzone analizy transkryptomiczne na poziomie cytokin.

Zostaną również zebrane cechy kliniczne (w tym parametry oddechowe, gazometria krwi, dysfunkcje narządów, przeżycie w dniu 28 i dniu 90). W związku z tym częstotliwość, stan aktywacji i funkcje niekonwencjonalnych limfocytów T będą dynamicznie analizowane pod kątem ewolucji klinicznej w obrębie poszczególnych osób oraz w obrębie zapalenia płuc w porównaniu z grupami kontrolnymi. Szczególny nacisk zostanie położony na parametry oddechowe (tryb wentylacji, a dla uczestników z ARDS, stosunek P/F, ciśnienie jazdy), dysfunkcje narządów (mierzone za pomocą wyniku SOFA) oraz dokumentację mikrobiologiczną zapalenia płuc.

Ponadto uczestnicy leczeni z powodu ARDS są zwykle obserwowani w ramach programu obserwacji po oddziale intensywnej terapii na oddziale intensywnej terapii, na którym prowadzone są badania. W związku z tym badacze przeprowadzą analizę niekonwencjonalnego przedziału limfocytów T (próbki krwi) u uczestników, którzy jako pierwsi zostali włączeni do badania. Umożliwi to zbadanie długoterminowego wpływu na wrodzoną odpowiedź immunologiczną po początkowym wyzwalaczu.