Risposta immunitaria innata durante la polmonite acquisita in comunità (ImPACT)

- Background clinico e scientifico:

La polmonite acquisita in comunità è una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Nonostante il recente miglioramento nella gestione acuta (in particolare per la somministrazione di antibiotici), la polmonite grave può peggiorare e, infine, progredire verso la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), un'entità clinica con una mortalità ospedaliera inaccettabile del 40%. Dal punto di vista fisiopatologico, l'ARDS è caratterizzata da una deregolazione dell'infiammazione polmonare inizialmente innescata dall'aggressione locale, che è, in due terzi dei casi, una polmonite. L'alterazione della riparazione dei tessuti è un'altra importante caratteristica di questa entità. Finora, le conoscenze scientifiche su questa fisiopatologia non si sono tradotte in una terapia specifica che potesse modulare efficacemente la risposta infiammatoria e controllare la progressione dalla polmonite all'ARDS, e/o migliorare la riparazione tissutale. Pertanto, è necessaria una completa riconsiderazione dei meccanismi fisiopatologici. I recenti progressi nella biologia della mucosa e nell'immunità innata offrono nuove interessanti opportunità. In particolare, le cellule T non convenzionali scoperte di recente hanno dimostrato di essere i principali attori nella formazione e nella modulazione delle risposte immunitarie precoci nella mucosa polmonare durante le aggressioni microbiche e per la riparazione tissutale secondaria. Tuttavia, queste evidenze sono limitate ai modelli preclinici. In molte altre malattie umane (oncologia, malattie immunitarie), queste sottopopolazioni sono già state esplorate come potenziali bersagli per le terapie immunitarie.

- Obiettivo dello studio:

Lo scopo di questo studio è esplorare le potenziali implicazioni delle cellule T non convenzionali durante la polmonite grave umana e l'ARDS.

Questo studio traslazionale integrerà gli approcci sperimentali attualmente intrapresi in laboratorio esplorando il ruolo delle cellule T non convenzionali nei modelli murini di polmonite grave e ARDS.

- Progetto:

Questo è uno studio prospettico monocentrico che include partecipanti ricoverati nel reparto di terapia intensiva dell'ospedale universitario di Tours per polmonite acquisita in comunità. Data la natura esplorativa dello studio, abbiamo progettato un gruppo di "controllo" di partecipanti ricoverati in terapia intensiva senza segni evidenti di polmonite e shock.

Numero di partecipanti: 300 per il gruppo "polmonite" e 50 per il gruppo "controllo".

- Interventi e analisi:

I campioni di sangue verranno raccolti all'inclusione, giorno 3, 8 e 15 durante la permanenza del paziente in terapia intensiva. Per i partecipanti ventilati meccanicamente, verranno raccolti anche gli aspirati tracheali contemporaneamente. Se disponibili, verranno raccolti anche lavaggi bronco-alveolari. Se successivamente vengono diagnosticate ARDS o polmonite associata al ventilatore (VAP), verranno raccolti campioni di sangue e aspirati tracheali supplementari.

I campioni di sangue e i campioni di fluido delle vie aeree saranno trattati per eseguire l'analisi di citometria a flusso per l'immunofenotipizzazione (contenuto cellulare). In alcuni casi, verrà eseguita la colorazione intracellulare per valutare la produzione di citochine e/o l'espressione del fattore di trascrizione. Le funzioni delle cellule T non convenzionali saranno anche eseguite dopo stimolazione ex vivo su popolazione purificata (cell sorting). Verranno eseguite anche analisi trascrittomiche a livello di citochine su campioni di sangue.

Verranno inoltre raccolte le caratteristiche cliniche (inclusi parametri respiratori, emogas, disfunzioni d'organo, sopravvivenza al giorno 28 e al giorno 90). Pertanto, la frequenza, lo stato di attivazione e le funzioni delle cellule T non convenzionali saranno analizzate dinamicamente per quanto riguarda l'evoluzione clinica all'interno degli individui e tra polmoniti e gruppi di controllo. Verrà prestata particolare attenzione ai parametri respiratori (modalità di ventilazione e per i partecipanti con ARDS, rapporto P/F, pressione di guida), disfunzioni d'organo (misurate dal punteggio SOFA) e documentazione microbica della polmonite.

Inoltre, i partecipanti trattati per ARDS sono generalmente seguiti in un programma clinico di follow-up post-ICU nell'ICU in cui viene condotta la ricerca. Pertanto, i ricercatori eseguiranno l'analisi del compartimento delle cellule T non convenzionali (campioni di sangue) nei partecipanti inizialmente arruolati nello studio. Ciò consentirà l'esplorazione dell'imprinting a lungo termine sulla risposta immunitaria innata dopo il trigger iniziale.