Luontainen immuunivaste yhteisössä hankitun keuhkokuumeen aikana (ImPACT)

- Kliininen ja tieteellinen tausta:

Yhteisön aiheuttama keuhkokuume on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti. Huolimatta viimeaikaisista parannuksista akuutin hoidossa (erityisesti antibioottien antoa varten), vaikea keuhkokuume voi pahentua ja lopulta edetä ARDS-oireyhtymään (Acute Respiratory Distress Syndrome), kliiniseksi kokonaisuudeksi, jonka sairaalakuolleisuus on 40 prosenttia. Patofysiologisesta näkökulmasta ARDS:lle on ominaista keuhkotulehduksen säätelyn purkaminen, jonka alun perin laukaisi paikallinen aggressio, joka kahdessa kolmasosassa tapauksista on keuhkokuume. Kudosten korjauksen muuttaminen on toinen tämän kokonaisuuden tärkeä ominaisuus. Toistaiseksi tätä patofysiologiaa koskeva tieteellinen tieto ei ole muuttunut spesifiseksi hoidoksi, joka voisi moduloida tehokkaasti tulehdusvastetta ja kontrolloida keuhkokuumeen etenemistä ARDS:iin ja/tai parantaa kudosten korjausta. Siten patofysiologisten mekanismien täydellinen uudelleenarviointi on pakollista. Limakalvobiologian ja synnynnäisen immuniteetin viimeaikainen kehitys antaa mielenkiintoisia uusia mahdollisuuksia. Erityisesti äskettäin löydetyt epätavanomaiset T-solut ovat osoittaneet olevan tärkeitä toimijoita varhaisten immuunivasteiden muotoilussa ja moduloinnissa keuhkojen limakalvossa mikrobien aggressioiden aikana ja sekundaarisen kudoksen korjaamisessa. Nämä todisteet rajoittuvat kuitenkin prekliinisiin malleihin. Monissa muissa ihmisen sairauksissa (onkologia, immuunisairaudet) näitä alapopulaatioita tutkitaan jo mahdollisina immuunihoitojen kohteina.

- Tutkimuksen tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia epätavanomaisten T-solujen mahdollisia vaikutuksia ihmisen vaikean keuhkokuumeen ja ARDS:n aikana.

Tämä translaatiotutkimus täydentää kokeellisia lähestymistapoja, joita tällä hetkellä tehdään laboratoriossa, jossa tutkitaan epätavanomaisten T-solujen roolia vaikean keuhkokuumeen ja ARDS:n hiirimalleissa.

- Suunnittelu:

Tämä on tuleva yhden keskuksen tutkimus, johon osallistuu Toursin yliopistosairaalan tehohoito-osastolle yhteisöstä hankitun keuhkokuumeen vuoksi. Ottaen huomioon tutkimuksen tutkiva luonne, suunnittelimme "kontrolliryhmän" osallistujia, jotka päästettiin teho-osastolle ilman selviä keuhkokuumeen ja shokin merkkejä.

Osallistujamäärä: 300 "keuhkokuume"-ryhmässä ja 50 "kontrolliryhmässä".

- Interventiot ja analyysit:

Verinäytteet otetaan inkluusiossa, päivinä 3, 8 ja 15 potilaan ollessa teho-osastolla. Mekaanisesti ventiloiduilta osallistujilta kerätään myös henkitorven aspiraatit samaan aikaan. Jos saatavilla, otetaan myös bronko-alveolaariset huuhteluvedet. Jos ARDS tai Ventilator Associated Pneumonia (VAP) diagnosoidaan myöhemmin, kerätään täydentäviä verinäytteitä ja henkitorven aspiraattinäytteitä.

Verinäytteet ja hengitysteiden nestenäytteet käsitellään virtaussytometria-analyysin suorittamiseksi immunofenotyyppitutkimuksen (solusisältö) määrittämiseksi. Joissakin tapauksissa suoritetaan solunsisäinen värjäys sytokiinituotannon ja/tai transkriptiotekijän ilmentymisen arvioimiseksi. Epätavanomaisten T-solujen toiminnot suoritetaan myös ex vivo -stimulaation jälkeen puhdistetulle populaatiolle (solulajittelu). Verinäytteille tehdään myös sytokiinitason hiekan transkriptomia analyysejä.

Myös kliiniset ominaisuudet (mukaan lukien hengitysparametrit, verikaasu, elinten toimintahäiriöt, eloonjääminen päivinä 28 ja 90) kerätään. Näin ollen epätavanomaisten T-solujen esiintymistiheys, aktivaatiotila ja toiminnot analysoidaan dynaamisesti suhteessa kliinisen kehityksen yksilöiden sisällä ja keuhkokuumeen ja kontrolliryhmien välillä. Erityistä huomiota kiinnitetään hengitysparametreihin (hengitystila ja osallistujille, joilla on ARDS, P/F-suhde, ajopaine), elinten toimintahäiriöihin (SOFA-pisteillä mitattuna) ja keuhkokuumeen mikrobiologiseen dokumentointiin.

Lisäksi ARDS:n vuoksi hoidettuja osallistujia seurataan yleensä teho-osaston jälkeisessä klinikkaohjelmassa, jossa tutkimus suoritetaan. Siten tutkijat suorittavat analyysin epätavanomaisesta T-soluosastosta (verinäytteet) tutkimukseen ensin ilmoittautuneilla osallistujilla. Tämä mahdollistaa pitkäaikaisen vaikutuksen tutkimisen synnynnäiseen immuunivasteeseen ensimmäisen laukaisemisen jälkeen.