Aangeboren immuunrespons tijdens door de gemeenschap verworven longontsteking (ImPACT)

- Klinische en wetenschappelijke achtergrond:

Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Ondanks recente verbeteringen in de acute behandeling (specifiek voor het toedienen van antibiotica), kan ernstige longontsteking verergeren en uiteindelijk evolueren naar Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), een klinische entiteit met een onaanvaardbare ziekenhuissterfte van 40%. Vanuit pathofysiologisch oogpunt wordt ARDS gekenmerkt door een ontregeling van longontsteking die aanvankelijk wordt veroorzaakt door lokale agressie, wat in tweederde van de gevallen een longontsteking is. Verandering van weefselherstel is een ander belangrijk kenmerk van deze entiteit. Tot nu toe heeft de wetenschappelijke kennis over deze pathofysiologie zich niet vertaald in een specifieke therapie die de ontstekingsreactie efficiënt kan moduleren en de progressie van longontsteking naar ARDS kan beheersen en/of weefselherstel kan verbeteren. Een volledige heroverweging van de pathofysiologische mechanismen is dus verplicht. Recente vorderingen in de mucosale biologie en aangeboren immuniteit bieden interessante nieuwe kansen. In het bijzonder is aangetoond dat recent ontdekte onconventionele T-cellen belangrijke actoren zijn bij het vormgeven en moduleren van vroege immuunresponsen in het longslijmvlies tijdens microbiële agressies en voor secundair weefselherstel. Deze bewijzen zijn echter beperkt tot preklinische modellen. Bij veel andere ziekten bij de mens (oncologie, immuunziekten) worden deze subpopulaties al onderzocht als mogelijke doelwitten voor immuuntherapieën.

- Doel van de studie:

Het doel van deze studie is om de mogelijke implicaties van onconventionele T-cellen tijdens ernstige longontsteking en ARDS bij de mens te onderzoeken.

Deze translationele studie zal een aanvulling vormen op de experimentele benaderingen die momenteel in het laboratorium worden uitgevoerd om de rol van onconventionele T-cellen in muriene modellen van ernstige longontsteking en ARDS te onderzoeken.

- Ontwerp:

Dit is een prospectieve single-center studie met deelnemers die zijn opgenomen op de afdeling Intensive Care van het academisch ziekenhuis van Tours voor buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking. Gezien het verkennende karakter van de studie, ontwierpen we een "controlegroep" van deelnemers die op de IC werden opgenomen zonder duidelijke tekenen van longontsteking en shock.

Aantal deelnemers: 300 voor de "pneumonie"-groep en 50 voor de "controle"-groep

- Interventies en analyse:

Bloedmonsters worden afgenomen bij opname, dag 3, 8 en 15 tijdens het verblijf van de patiënt op de IC. Voor mechanisch beademde deelnemers worden tegelijkertijd tracheale aspiraten verzameld. Indien beschikbaar worden ook broncho-alveolaire lavages verzameld. Als ARDS of Ventilator Associated Pneumonia (VAP) vervolgens wordt gediagnosticeerd, zullen aanvullende bloed- en luchtpijpmonsters worden verzameld.

Bloedmonsters en luchtwegvloeistofmonsters zullen worden behandeld om flowcytometrie-analyse uit te voeren voor immunofenotypering (cellulaire inhoud). In sommige gevallen zal intracellulaire kleuring worden uitgevoerd om de cytokineproductie en/of transcriptiefactorexpressie te beoordelen. Functies van onconventionele T-cellen zullen ook uitgevoerd worden na ex vivo stimulatie op gezuiverde populatie (celsortering). Cytokine-niveau zand transcriptomische analyses zullen ook worden uitgevoerd op bloedmonsters.

Klinische kenmerken (waaronder ademhalingsparameters, bloedgas, orgaandisfuncties, overleving op dag 28 en dag 90) zullen ook worden verzameld. Aldus zullen de frequentie, activeringsstatus en functies van onconventionele T-cellen dynamisch worden geanalyseerd met betrekking tot de klinische evolutie binnen individuen en tussen pneumonie versus controlegroepen. Er zal bijzondere aandacht worden besteed aan ademhalingsparameters (ventilatiemodus, en voor deelnemers met ARDS, P/F-ratio, drijvende druk), orgaandisfuncties (zoals gemeten door SOFA-score) en microbiële documentatie van de pneumonie.

Bovendien worden deelnemers die voor ARDS worden behandeld meestal gevolgd in een post-IC follow-up clinic programma op de IC waar het onderzoek wordt uitgevoerd. Onderzoekers zullen dus een analyse uitvoeren van het onconventionele T-celcompartiment (bloedmonsters) bij de deelnemers die voor het eerst deelnamen aan het onderzoek. Dit zal onderzoek mogelijk maken naar de inprenting op de lange termijn op de aangeboren immuunrespons na de eerste trigger.