Medfødt immunrespons under samfundserhvervet lungebetændelse (ImPACT)

- Klinisk og videnskabelig baggrund:

Samfundserhvervet lungebetændelse er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan. På trods af nylige forbedringer i akut behandling (specielt til administration af antibiotika), kan svær lungebetændelse forværres og i sidste ende udvikle sig til akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), en klinisk enhed med en uacceptabel hospitalsdødelighed på 40 %. Fra et patofysiologisk synspunkt er ARDS karakteriseret ved en deregulering af lungebetændelse, der i første omgang udløses af den lokale aggression, som i to tredjedele af tilfældene er en lungebetændelse. Ændring af vævsreparation er et andet væsentligt kendetegn ved denne enhed. Hidtil har den videnskabelige viden om denne patofysiologi ikke oversat til specifik terapi, der effektivt kunne modulere den inflammatoriske respons og kontrollere progressionen fra lungebetændelse til ARDS og/eller forbedre vævsreparation. En fuldstændig genovervejelse af de patofysiologiske mekanismer er således obligatorisk. Nylige fremskridt inden for slimhindebiologi og medfødt immunitet giver interessante nye muligheder. Specifikt har nyligt opdagede ukonventionelle T-celler vist sig at være vigtige aktører i at forme og modulere tidlige immunresponser i lungeslimhinden under mikrobielle aggressioner og til sekundær vævsreparation. Disse beviser er dog begrænset til prækliniske modeller. I mange andre menneskelige sygdomme (onkologi, immunsygdomme) bliver disse underpopulationer allerede udforsket som potentielle mål for immunterapier.

- Formålet med undersøgelsen:

Formålet med denne undersøgelse er at udforske potentielle implikationer af ukonventionelle T-celler under menneskelig svær lungebetændelse og ARDS.

Denne translationelle undersøgelse vil komplementere eksperimentelle tilgange, der i øjeblikket udføres i laboratoriet, der udforsker ukonventionelle T-cellers rolle i murine modeller af svær lungebetændelse og ARDS.

- Design:

Dette er en prospektiv enkeltcenterundersøgelse, der inkluderer deltagere indlagt på intensivafdelingen på universitetshospitalet i Tours for samfundserhvervet lungebetændelse. I betragtning af undersøgelsens udforskende karakter designede vi en "kontrol" gruppe af deltagere indlagt på ICU uden tydelige tegn på lungebetændelse og chok.

Antal deltagere: 300 for "lungebetændelse" gruppe, og 50 for "kontrol" gruppe

- Interventioner og analyser:

Blodprøver vil blive indsamlet ved inklusion, dag 3, 8 og 15 under patientens ophold på ICU. For mekanisk ventilerede deltagere vil der også blive indsamlet luftrørsaspirater på samme tidspunkt. Hvis det er muligt, vil bronko-alveolære udskylninger også blive indsamlet. Hvis ARDS eller Ventilator Associated Pneumonia (VAP) efterfølgende diagnosticeres, vil der blive indsamlet supplerende blod- og trakeale aspirater.

Blodprøver og luftvejsvæskeprøver vil blive behandlet for at udføre flowcytometrianalyse for immunfænotypage (cellulært indhold). I nogle tilfælde vil der blive udført intracellulær farvning for at vurdere cytokinproduktion og/eller transskriptionsfaktorekspression. Funktioner af ukonventionelle T-celler vil også blive udført efter ex vivo-stimulering på oprenset population (cellesortering). Cytokinniveau sand transkriptomiske analyser vil også blive udført på blodprøver.

Kliniske karakteristika (herunder respiratoriske parametre, blodgas, organdysfunktioner, overlevelse på dag 28 og dag 90) vil også blive indsamlet. Frekvens, aktiveringsstatus og funktioner af ukonventionelle T-celler vil således blive analyseret dynamisk med hensyn til klinisk udvikling inden for individer og på tværs af lungebetændelse vs kontrolgrupper. Der vil blive sat særligt fokus på respiratoriske parametre (ventilationstilstand og for deltagere med ARDS, P/F-forhold, køretryk), organdysfunktioner (målt ved SOFA-score) og mikrobiel dokumentation af lungebetændelsen.

Desuden følges deltagere, der behandles for ARDS, normalt i et post-ICU-opfølgningsklinikprogram på den intensive afdeling, hvor forskningen udføres. Således vil efterforskere udføre analyse af det ukonventionelle T-celle-rum (blodprøver) hos de deltagere, der først blev indskrevet i undersøgelsen. Dette vil tillade udforskning af langsigtet prægning af det medfødte immunrespons efter den første trigger.