Medfødt immunrespons under fellesskapservervet lungebetennelse (ImPACT)

- Klinisk og vitenskapelig bakgrunn:

Samfunnservervet lungebetennelse er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden. Til tross for nylige forbedringer i akuttbehandling (spesifikt for administrering av antibiotika), kan alvorlig lungebetennelse forverres og til slutt utvikle seg til akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS), en klinisk enhet med en uakseptabel sykehusdødelighet på 40 %. Fra et patofysiologisk synspunkt er ARDS karakterisert ved en deregulering av lungebetennelse i utgangspunktet utløst av den lokale aggresjonen, som i to tredjedeler av tilfellene er en lungebetennelse. Endring av vevsreparasjon er en annen viktig egenskap ved denne enheten. Så langt har den vitenskapelige kunnskapen om denne patofysiologien ikke oversatt seg til spesifikk terapi som effektivt kan modulere den inflammatoriske responsen og kontrollere progresjonen fra lungebetennelse til ARDS, og/eller forbedre vevsreparasjonen. Derfor er en fullstendig revurdering av de patofysiologiske mekanismene obligatorisk. Nyere fremskritt innen slimhinnebiologi og medfødt immunitet gir interessante nye muligheter. Spesifikt har nylig oppdagede ukonvensjonelle T-celler vist seg å være viktige aktører i å forme og modulere tidlige immunresponser i lungeslimhinnen under mikrobielle aggresjoner og for sekundær vevsreparasjon. Imidlertid er disse bevisene begrenset til prekliniske modeller. I mange andre menneskelige sykdommer (onkologi, immunsykdommer) blir disse underpopulasjonene allerede utforsket som potensielle mål for immunterapi.

- Målet med studien:

Målet med denne studien er å utforske potensielle implikasjoner av ukonvensjonelle T-celler under alvorlig lungebetennelse og ARDS hos mennesker.

Denne translasjonsstudien vil utfylle eksperimentelle tilnærminger som for tiden utføres i laboratoriet og utforsker rollen til ukonvensjonelle T-celler i murine modeller av alvorlig lungebetennelse og ARDS.

- Design:

Dette er en prospektiv enkeltsenterstudie som inkluderer deltakere innlagt på intensivavdelingen ved universitetssykehuset i Tours for samfunnservervet lungebetennelse. Gitt den utforskende karakteren til studien, designet vi en "kontroll" gruppe med deltakere innlagt på intensivavdelingen uten tydelige tegn på lungebetennelse og sjokk.

Antall deltakere: 300 for "lungebetennelse" gruppe, og 50 for "kontroll" gruppe

- Intervensjoner og analyser:

Blodprøver vil bli tatt ved inklusjon, dag 3, 8 og 15 under pasientens opphold på intensivavdelingen. For mekanisk ventilerte deltakere vil trakeal-aspirater også bli samlet inn på samme tidspunkt. Hvis tilgjengelig, vil bronko-alveolære skyllinger også bli samlet inn. Hvis ARDS eller Ventilator Associated Pneumonia (VAP) senere blir diagnostisert, vil supplerende blod- og luftrørsaspirater samles inn.

Blodprøver og luftveisvæskeprøver vil bli behandlet for å utføre flowcytometrianalyse for immunfenotypi (cellulært innhold). I noen tilfeller vil intracellulær farging bli utført for å vurdere cytokinproduksjon og/eller transkripsjonsfaktorekspresjon. Funksjoner av ukonvensjonelle T-celler vil også bli utført etter ex vivo stimulering på renset populasjon (cellesortering). Cytokinnivå sand transkriptomiske analyser vil også bli utført på blodprøver.

Kliniske karakteristika (inkludert respirasjonsparametere, blodgass, organdysfunksjoner, overlevelse på dag 28 og dag 90) vil også bli samlet inn. Dermed vil frekvens, aktiveringsstatus og funksjoner til ukonvensjonelle T-celler bli analysert dynamisk med hensyn til klinisk evolusjon innen individer og på tvers av lungebetennelse vs kontrollgrupper. Spesielt fokus vil bli satt på respirasjonsparametere (ventilasjonsmodus, og for deltakere med ARDS, P/F-forhold, kjøretrykk), organdysfunksjoner (målt ved SOFA-score) og mikrobiell dokumentasjon av lungebetennelsen.

Dessuten blir deltakere som behandles for ARDS vanligvis fulgt i et post-ICU oppfølgingsklinikkprogram på intensivavdelingen der forskningen utføres. Dermed vil etterforskere utføre analyse av det ukonvensjonelle T-cellerommet (blodprøver) hos deltakerne som først ble registrert i studien. Dette vil tillate utforskning av langsiktig preg på den medfødte immunresponsen etter den første triggeren.