Врожденный иммунный ответ при внебольничной пневмонии (ImPACT)

- Клиническая и научная база:

Внебольничная пневмония является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Несмотря на недавнее улучшение в неотложной помощи (особенно в отношении назначения антибиотиков), тяжелая пневмония может ухудшиться и в конечном итоге прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), клинической формы с неприемлемой 40% госпитальной смертностью. С патофизиологической точки зрения ОРДС характеризуется нарушением регуляции воспаления легких, первоначально вызванным локальной агрессией, которая в двух третях случаев представляет собой пневмонию. Изменение восстановления тканей является еще одной важной характеристикой этого состояния. До сих пор научные знания об этой патофизиологии не были переведены в специфическую терапию, которая могла бы эффективно модулировать воспалительную реакцию и контролировать прогрессирование от пневмонии до ОРДС и/или улучшать восстановление тканей. Таким образом, необходим полный пересмотр патофизиологических механизмов. Последние достижения в области биологии слизистых оболочек и врожденного иммунитета открывают новые интересные возможности. В частности, было показано, что недавно обнаруженные нетрадиционные Т-клетки являются основными участниками формирования и модуляции ранних иммунных ответов в слизистой оболочке легких во время микробной агрессии и вторичного восстановления тканей. Однако эти доказательства ограничены доклиническими моделями. При многих других заболеваниях человека (онкология, иммунные заболевания) эти субпопуляции уже исследуются в качестве потенциальных мишеней для иммунотерапии.

- Цель исследования:

Целью этого исследования является изучение потенциальных последствий нетрадиционных Т-клеток во время тяжелой пневмонии человека и ОРДС.

Это трансляционное исследование дополнит экспериментальные подходы, которые в настоящее время предпринимаются в лаборатории, изучающей роль нетрадиционных Т-клеток в мышиных моделях тяжелой пневмонии и ОРДС.

- Дизайн:

Это проспективное одноцентровое исследование, включающее участников, госпитализированных в отделение интенсивной терапии университетской больницы Тура по поводу внебольничной пневмонии. Учитывая исследовательский характер исследования, мы сформировали «контрольную» группу участников, поступивших в отделение интенсивной терапии без явных признаков пневмонии и шока.

Количество участников: 300 человек в группе «пневмония» и 50 человек в группе «контроль».

- Вмешательства и анализ:

Образцы крови будут собираться при включении, на 3, 8 и 15 день во время пребывания пациента в отделении интенсивной терапии. У участников, находящихся на искусственной вентиляции легких, в то же время будут собираться аспираты из трахеи. При наличии также будут собираться бронхоальвеолярные лаважи. Если впоследствии будет диагностирован ОРДС или вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), будут взяты дополнительные образцы крови и трахеальных аспиратов.

Образцы крови и образцы жидкости из дыхательных путей будут обработаны для проведения анализа методом проточной цитометрии на иммунофенотипирование (содержание клеток). В некоторых случаях проводят внутриклеточное окрашивание для оценки продукции цитокинов и/или экспрессии фактора транскрипции. Функции нетрадиционных Т-клеток также будут выполняться после стимуляции ex vivo на очищенной популяции (сортировка клеток). Анализы уровня цитокинов и транскриптомные анализы также будут выполняться в образцах крови.

Также будут собираться клинические характеристики (включая параметры дыхания, газы крови, органные дисфункции, выживаемость на 28-й и 90-й день). Таким образом, частота, статус активации и функции нетрадиционных Т-клеток будут динамически анализироваться в отношении клинической эволюции внутри отдельных лиц и между пневмонией по сравнению с контрольными группами. Особое внимание будет уделено параметрам дыхания (режим вентиляции, а также для участников с ОРДС, соотношение P/F, давление при вождении), органным дисфункциям (измеряемым по шкале SOFA) и микробной документации пневмонии.

Кроме того, участники, получающие лечение от ОРДС, обычно наблюдают в рамках программы последующего наблюдения в отделении интенсивной терапии, где проводится исследование. Таким образом, исследователи проведут анализ нетрадиционного Т-клеточного компартмента (образцы крови) у участников, впервые включенных в исследование. Это позволит исследовать долгосрочный импринтинг на врожденный иммунный ответ после первоначального триггера.