Resposta Imune Inata Durante Pneumonia Adquirida na Comunidade (ImPACT)

- Enquadramento clínico e científico:

A pneumonia adquirida na comunidade é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Apesar da melhora recente no manejo agudo (especificamente para administração de antibióticos), a pneumonia grave pode piorar e, finalmente, progredir para a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), uma entidade clínica com uma mortalidade hospitalar inaceitável de 40%. Do ponto de vista fisiopatológico, a SDRA caracteriza-se por uma desregulação da inflamação pulmonar inicialmente desencadeada pela agressão local, que é, em dois terços dos casos, uma pneumonia. A alteração do reparo tecidual é outra característica importante dessa entidade. Até ao momento, o conhecimento científico sobre esta fisiopatologia não se traduziu numa terapêutica específica que pudesse modular eficazmente a resposta inflamatória e controlar a progressão da pneumonia para SDRA e/ou melhorar a reparação tecidual. Assim, uma reconsideração completa dos mecanismos fisiopatológicos é obrigatória. Avanços recentes na biologia da mucosa e na imunidade inata oferecem novas oportunidades interessantes. Especificamente, as células T não convencionais recentemente descobertas mostraram ser os principais atores na formação e modulação das respostas imunes precoces na mucosa pulmonar durante as agressões microbianas e para o reparo secundário do tecido. No entanto, essas evidências são limitadas a modelos pré-clínicos. Em muitas outras doenças humanas (oncologia, doenças imunológicas), essas subpopulações já estão sendo exploradas como alvos potenciais para terapias imunológicas.

- Objetivo de estudo:

O objetivo deste estudo é explorar as possíveis implicações das células T não convencionais durante a pneumonia humana grave e SDRA.

Este estudo translacional complementará as abordagens experimentais atualmente realizadas em laboratório, explorando o papel das células T não convencionais em modelos murinos de pneumonia grave e SDRA.

- Projeto:

Este é um estudo prospectivo de centro único, incluindo participantes internados no Departamento de Terapia Intensiva do hospital universitário de Tours por pneumonia adquirida na comunidade. Dada a natureza exploratória do estudo, desenhamos um grupo "controle" de participantes internados na UTI sem sinais evidentes de pneumonia e choque.

Número de participantes: 300 para o grupo "pneumonia" e 50 para o grupo "controle"

- Intervenções e análises:

Amostras de sangue serão coletadas na inclusão, dia 3, 8 e 15 durante a internação do paciente na UTI. Para participantes ventilados mecanicamente, os aspirados traqueais também serão coletados no mesmo momento. Se disponível, lavagens broncoalveolares também serão coletadas. Se ARDS ou Pneumonia Associada à Ventilação (PAV) forem subsequentemente diagnosticados, amostras suplementares de sangue e aspirados traqueais serão coletadas.

Amostras de sangue e fluidos das vias aéreas serão tratadas para realização de citometria de fluxo para imunofenotipagem (conteúdo celular). Em alguns casos, a coloração intracelular será realizada para avaliar a produção de citocinas e/ou a expressão do fator de transcrição. Funções de células T não convencionais também serão realizadas após estimulação ex vivo em população purificada (cell sorting). Análises transcriptômicas de nível de citocina e também serão realizadas em amostras de sangue.

As características clínicas (incluindo parâmetros respiratórios, gasometria, disfunções orgânicas, sobrevida no dia 28 e no dia 90) também serão coletadas. Assim, a frequência, o estado de ativação e as funções das células T não convencionais serão analisadas dinamicamente em relação à evolução clínica dos indivíduos e entre os grupos de pneumonia versus controle. Um foco particular será dado aos parâmetros respiratórios (modo de ventilação e, para participantes com SDRA, relação P/F, pressão motriz), disfunções orgânicas (conforme medido pelo escore SOFA) e documentação microbiana da pneumonia.

Além disso, os participantes tratados para SDRA geralmente são acompanhados em um programa clínico de acompanhamento pós-UTI na UTI onde a pesquisa é realizada. Assim, os investigadores farão a análise do compartimento de células T não convencionais (amostras de sangue) nos participantes inicialmente incluídos no estudo. Isso permitirá a exploração de impressão de longo prazo na resposta imune inata após o gatilho inicial.