Profylaktisk antibiotika före embryoöverföring (PAPET): RCT (PAPET)

Över 200 000 provrörsbefruktningscykler (IVF) initierades i USA 2015,1 vilket gjorde det möjligt för tusentals infertila par att bilda familjer. Även om de flesta av stegen i IVF-protokoll är baserade på starka bevis, är ett, profylaktisk antibiotikaadministration, vanligt men inte visat sig ge fördelar. Denna praxis började 1978 som ett sätt att förhindra bakteriell kontaminering av spetsen på katetern som används för att överföra embryon till livmodern.2 Även om efterföljande studier visade att bakteriell kontaminering av överföringskatetrarna hade en negativ inverkan på IVF-cykelns resultat, 3,4 noterade en nyare, robust randomiserad kontrollerad studie för att upptäcka kontamineringshastigheter för kateterspetsar en minskning av kontamineringen med rutintillförsel av amoxicillin-klavulanat men ingen skillnad i klinisk graviditetsfrekvens.5 Med tanke på de begränsade bevisen för nytta och den verkliga risken för att utsätta patienter för onödiga behandlingar, måste man avgöra om profylaktisk antibiotika faktiskt förbättrar IVF-resultatet som betyder mest för par: graviditet.

Syftet med denna studie är att fastställa effekten på den kliniska graviditetsfrekvensen av att avstå från rutinmässig profylaktisk antibiotikabehandling under IVF. Utredarnas hypotes är att undanhållning av antibiotikaprofylax kommer att vara icke sämre än rutinmässig administrering.

Dessutom föreslår utredarna att genomföra en mindre explorativ studie i denna population av de första 30 inskrivna kvinnorna (15 i varje arm) för att bedöma det vaginala mikrobiomet och det mänskliga viromet som erhållits genom en vaginal pinne. Befintliga studier är begränsade och motstridiga när det gäller påverkan av mikrobiomet på IVF-cykelns resultat. Detta skulle vara den första studien för att utvärdera förändringar i det vaginala mikrobiomet över IVF-cykeln som svar på mediciner och suprafysiologiska hormonnivåer, och den första som utvärderar det mänskliga viromet i denna patientpopulation.8 Utredarna skulle undersöka skillnader inom och mellan grupper och bedöma de potentiella effekterna och kliniska sambanden mellan de patienter som exponerats för profylaktiskt azitromycin och de som inte är det. Optimering av det vaginala mikrobiomet kan fungera som ett potentiellt mål för terapi för att hjälpa till att öka IVF-framgångsfrekvensen i framtiden med målet om en fullgången, levande födsel. Prover för manliga partners kommer också att utvärderas.

För att testa hypotesen kommer utredarna att genomföra ett randomiserat kontrollerat noninferiority-försök och sträva efter följande specifika syften:

Specifikt mål 1: Bestäm effekten av att avstå från profylaktisk antibiotikaadministration på klinisk graviditetsfrekvens (definierad som en graviditetspåse, med fosterstolpe och hjärtaktivitet, på ultraljud).

Utredarna antar att det inte kommer att vara sämre (absolut skillnad ≤15%) att undanhålla profylaktisk antibiotika före embryoöverföring (absolut skillnad ≤15%) när det gäller kliniska graviditetsfrekvenser.

Specifikt mål 2: Utvärdera effekten av profylaktisk antibiotikaadministration på missfallsfrekvensen (graviditetsförlust per klinisk graviditet) före 20 veckor.

Arbetshypotesen är att antalet missfall kommer att vara likvärdigt mellan de två grupperna.

Specifikt mål 3: Bestäm effekten av ingen profylaktisk antibiotikatillförsel på embryonutveckling.

Forskarna antar att embryonutveckling, utvärderad av befruktningshastighet (antal två-pronuklei-embryon per mogen oocyt), blastocystomvandlingshastighet (antal dag 5-embryon från två-pronuclei-embryon) och blastocystanvändningshastighet (antal dag 5-embryon) överförda eller frysta per embryon med två pronuklei) kommer att vara likvärdiga mellan de två grupperna.

Specifikt mål 4: Bestäm effekten av profylaktisk antibiotika eller avhållande av profylax på vaginal- och endometriemikrobiomet.

Utredarnas hypotes är att azitromycin kommer att påverka den vaginala mikrobiomen. Dessutom förväntas det att se förändringar över IVF-cykeln som kan vara associerade med cykelns slutpunkter.

Specifikt mål 5: Utvärdera de kliniska implikationerna av det mänskliga viromet på IVF-resultat.

Utredarna antar att förekomsten av subkliniska eukaryota virus kommer att vara associerade med negativa IVF-cykelresultat.

Effekt: Utredarna förväntar sig att definiera den kliniska effekten av att undanhålla antibiotikaprofylax före embryoöverföring, mätt med markörer för en framgångsrik IVF-cykel. Eftersom hypotesen är att undanhållning av profylax kommer att vara icke sämre än rutinmässig antibiotikaadministration, förväntas dessa resultat ha en positiv klinisk effekt genom att minska onödig exponering av bredspektrum antibiotika och potentiellt skapa ett paradigmskifte i IVF-protokoll.

Närma sig:

Detta kommer att vara en prospektiv randomiserad kontrollerad non-inferioritetsprövning där 178 par kommer att få standardvårdsprofylaktiska antibiotika (kontroll) och 178 inte kommer att få profylaktisk antibiotika (experimentell). Det primära resultatet är klinisk graviditetsfrekvens. De första 50 inskrivna kvinnorna som genomgår sin första cykel kommer också att inkluderas i mikrobiomet och virompilotstudien enligt beskrivningen ovan. Det förväntade primära resultatet är att undanhållning av profylaktisk antibiotika kommer att vara icke sämre än antibiotikaprofylax när det gäller klinisk graviditetsfrekvens med en acceptabel icke underlägsenhetsmarginal på 15 %. Sekundära resultat inkluderar spontana missfall och embryonutveckling mätt med befruktningsfrekvens, blastocystomvandlingsfrekvens, blastocystutnyttjande och levande födelse. Par med en kvinnlig partner i åldern 18-43 år som går igenom en ny IVF-cykel kommer att rekryteras. Par kommer att uteslutas från inskrivning om de har någon kontraindikation för antibiotikabehandling, inte har för avsikt att genomgå embryoöverföring (fertilitetsbevarande patienter och oocytdonatorer), kräver användning av utökad antibiotikatäckning vid tidpunkten för ägguttag, redan tar antibiotika av någon anledning (dvs: övre luftvägsinfektion etc), har en nyligen anamnes på bäckeninfektion, eller planerar på begränsad insemination (inseminerar ett begränsat antal av de hämtade äggen). Par kommer endast att inkluderas i studien en gång. Det primära resultatet är klinisk graviditetsfrekvens. Sekundära resultat inkluderar spontana missfallsfrekvens och embryonutveckling mätt som befruktningsfrekvens, blastocystomvandlingsfrekvens och blastocystutnyttjandegrad och levande födelsetal.

Par som går igenom nya IVF-cykler kommer att identifieras och deras diagram granskas för att bedöma om de är berättigade till inkludering. Par som uppfyller inklusionskriterierna kommer sedan att kontaktas via telefon av en utbildad studiesamordnare och erbjudas inskrivning. De som anmäler intresse kommer att ha en tid förbeställd för att deras samtycke ska undertecknas för båda parter. Par kommer att randomiseras efter mottagandet av undertecknat samtycke. Randomisering till profylaktisk antibiotika eller inga antibiotika kommer att utföras på ett blockrandomiserat sätt per cykelnummer via en dators slumptalsgenerator i ett 1:1-förhållande. Par som randomiserats till antibiotikagruppen kommer att få den ovan angivna aktuella kuren samma dag som gonadotropin startar. Par som randomiserats till gruppen utan antibiotikabehandling kommer inte att ordineras oral antibiotikaprofylax. Par som går med på att delta kommer att få sina diagram markerade som indikerar deltagande i studien. Parets respektive sjuksköterska kommer att få ett meddelande som kommer att förbli en del av den elektroniska journalen angående tilldelning av patientbehandlingsgrupp så att de kan ordinera antibiotika på lämpligt sätt. Embryologer kommer att bli blinda för tilldelning av patientbehandlingsgrupper.

Det förväntade resultatet är att den kliniska graviditetsfrekvensen kommer att vara icke-sämre utan användning av rutinmässig antibiotikaprofylax.