Profylaktisk antibiotika før embryooverførsel (PAPET): RCT (PAPET)

Over 200.000 in vitro fertiliseringscyklusser (IVF) blev påbegyndt i USA i 20151, hvilket gav tusindvis af infertile par mulighed for at starte familier. Selvom de fleste af trinene i IVF-protokoller er baseret på stærke beviser, er det ene, profylaktisk antibiotikaadministration, almindelig, men ikke bevist at give fordele. Denne praksis begyndte i 1978 som et middel til at forhindre bakteriel kontaminering af spidsen af ​​kateteret, der bruges til at overføre embryoner ind i livmoderen.2 Selvom efterfølgende undersøgelser viste, at bakteriel kontaminering af overførselskatetrene havde en negativ indvirkning på IVF-cyklussens resultater, 3,4 bemærkede et nyere, robust randomiseret kontrolleret forsøg, der var drevet til at påvise kateterspidskontamineringsrater, et fald i kontaminering med rutinemæssig administration af amoxicillin-clavulanat men ingen forskel i klinisk graviditetsrate.5 I betragtning af den begrænsede evidens for fordele og den sande risiko for at udsætte patienter for unødvendige behandlinger, må man afgøre, om profylaktiske antibiotika faktisk forbedrer IVF-resultatet, der betyder mest for par: graviditet.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme indvirkningen på den kliniske graviditetsrate af tilbageholdelse af rutinemæssig profylaktisk antibiotikabehandling under IVF. Efterforskernes hypotese er, at tilbageholdelse af antibiotikaprofylakse vil være ikke ringere end rutinemæssig administration.

Derudover foreslår efterforskerne at udføre en mindre eksplorativ undersøgelse i denne population af de første 30 kvinder, der blev indskrevet (15 i hver arm) for at vurdere det vaginale mikrobiom og det humane virom, som opnået ved vaginal podning. Eksisterende undersøgelser er begrænsede og modstridende med hensyn til mikrobiomets indflydelse på IVF-cyklusresultater. Dette ville være den første undersøgelse til at evaluere ændringer i det vaginale mikrobiom på tværs af IVF-cyklussen som reaktion på medicin og suprafysiologiske hormonniveauer, og den første til at evaluere det humane virom i denne patientpopulation.8 Efterforskerne ville undersøge forskelle inden for og mellem grupper og vurdere den potentielle effekt og sammenhængende kliniske resultater for de patienter, der er udsat for profylaktisk azithromycin, og dem, der ikke er det. Optimering af det vaginale mikrobiom kunne tjene som et potentielt mål for terapi for at hjælpe med at øge IVF-succesraten i fremtiden med målet om en fuldbåren, levende fødsel. Prøver for mandlige partnere vil også blive evalueret.

For at teste hypotesen vil efterforskerne udføre et randomiseret kontrolleret noninferiority-forsøg og forfølge følgende specifikke mål:

Specifikt mål 1: Bestem effekten af ​​at tilbageholde profylaktisk antibiotikaadministration på den kliniske graviditetsrate (defineret som en svangerskabssæk, med føtal pol og hjerteaktivitet, på ultralyd).

Efterforskerne antager, at tilbageholdelse af profylaktisk antibiotika før embryooverførsel vil være ikke ringere (absolut forskel ≤15%) i forhold til rutinemæssig profylakse med hensyn til kliniske graviditetsrater.

Specifikt mål 2: Evaluer virkningen af ​​profylaktisk antibiotikaadministration på abortrate (graviditetstab pr. klinisk graviditet) før 20 uger.

Arbejdshypotesen er, at antallet af abort vil være ækvivalent mellem de to grupper.

Specifikt mål 3: Bestem effekten af ​​ingen profylaktisk antibiotikaadministration på embryoudvikling.

Forskerne antager, at embryoudvikling, som evalueret ud fra befrugtningshastighed (antal to-pronuclei-embryoner pr. moden oocyt), blastocyst-omdannelseshastighed (antal dag 5-embryoner fra to-pronuclei-embryoner) og blastocyst-udnyttelseshastighed (antal dag 5-embryoner) overført eller frosset pr. to-pronuclei embryoner) vil være ækvivalente mellem de to grupper.

Specifikt mål 4: Bestem virkningen af ​​profylaktiske antibiotika eller tilbageholdelse af profylakse på vaginal- og endometriemikrobiomet.

Efterforskernes hypotese er, at azithromycin vil påvirke det vaginale mikrobiom. Derudover forventes det at se ændringer på tværs af IVF-cyklussen, der kan være forbundet med cyklusudfaldsendepunkter.

Specifikt mål 5: Evaluer de kliniske implikationer af det humane virom på IVF-resultater.

Forskerne antager, at eksistensen af ​​subkliniske eukaryote vira vil være forbundet med negative IVF-cyklusresultater.

Virkning: Efterforskerne forventer at definere den kliniske effekt af tilbageholdelse af antibiotikaprofylakse før embryooverførsel målt ved markører for en vellykket IVF-cyklus. Da hypotesen er, at tilbageholdelse af profylakse ikke vil være ringere end rutinemæssig antibiotikaadministration, forventes disse resultater at have en positiv klinisk effekt ved at reducere unødvendig bredspektret antibiotikaeksponering og potentielt skabe et paradigmeskift i IVF-protokoller.

Nærme sig:

Dette vil være et prospektivt randomiseret, kontrolleret non-inferiority-forsøg, hvor 178 par vil modtage standardbehandlings-profylaktiske antibiotika (kontrol) og 178 ikke vil modtage profylaktiske antibiotika (eksperimentelle). Det primære resultat er klinisk graviditetsrate. De første 50 tilmeldte kvinder, der gennemgår deres første cyklus, vil også blive tilmeldt mikrobiome- og virompilotstudiet som beskrevet ovenfor. Det forventede primære resultat er, at tilbageholdelse af profylaktisk antibiotika vil være ikke ringere end antibiotikaprofylakse med hensyn til klinisk graviditetsrate med en acceptabel non-inferiority margin på 15 %. Sekundære resultater omfatter spontan abortrate og embryoudvikling målt ved befrugtningsrate, blastocystkonverteringsrate, blastocystudnyttelsesrate og levende fødselsrate. Par med en kvindelig partner i alderen 18-43 år, der gennemgår en frisk IVF-cyklus, vil blive rekrutteret. Par vil blive udelukket fra tilmelding, hvis de har nogen kontraindikation til antibiotikabehandling, ikke har til hensigt at gennemgå embryooverførsel (fertilitetsbevarende patienter og oocytdonorer), kræver brug af udvidet antibiotikadækning på tidspunktet for ægudtagning, allerede er på antibiotika af en eller anden grund (dvs.: øvre luftvejsinfektion osv.), har en nylig historie med bækkeninfektion, eller planlægger en begrænset insemination (inseminering af et begrænset antal af de udvundne æg). Par vil kun blive inkluderet i undersøgelsen én gang. Det primære resultat er klinisk graviditetsrate. Sekundære resultater omfatter spontan abortrate og embryoudvikling målt ved befrugtningsrate, blastocystkonverteringsrate og blastocystudnyttelsesrate og levende fødselsrate.

Par, der gennemgår nye IVF-cyklusser, vil blive identificeret, og deres diagrammer vil blive gennemgået for at vurdere berettigelse til inklusion. Par, der opfylder inklusionskriterierne, vil derefter blive kontaktet telefonisk af en uddannet studiekoordinator og tilbudt optagelse. De, der udtrykker interesse, vil få aftalt et tidspunkt, hvor deres samtykke kan underskrives for begge partnere. Par vil blive randomiseret efter modtagelsen af ​​underskrevet samtykke. Randomisering til profylaktisk antibiotika eller ingen antibiotika vil blive udført på en blokrandomiseret måde pr. cyklusnummer via computerens tilfældige talgenerator i et 1:1-forhold. Par, der er randomiseret til antibiotikagruppen, vil modtage ovennævnte aktuelle kur på dagen for gonadotropinstart. Par, der er randomiseret til gruppen uden antibiotikabehandling, vil ikke få ordineret oral antibiotikaprofylakse. Par, der accepterer at deltage, vil få deres diagrammer markeret, der indikerer deltagelse i undersøgelsen. Ægteparrets respektive sygeplejerske vil modtage en besked, der forbliver en del af den elektroniske journal vedrørende patientbehandlingsgruppetildeling, så de kan ordinere antibiotika på passende vis. Embryologer vil blive blindet for tildeling af patientbehandlingsgrupper.

Det forventede resultat er, at den kliniske graviditetsrate vil være non-inferior uden brug af rutinemæssig antibiotikaprofylakse.