Antybiotyki profilaktyczne przed transferem zarodka (PAPET): RCT (PAPET)

W Stanach Zjednoczonych w 2015 r. rozpoczęto ponad 200 000 cykli zapłodnienia in vitro1, co umożliwiło tysiącom niepłodnych par założenie rodziny. Chociaż większość kroków w protokołach IVF opiera się na mocnych dowodach, jeden, profilaktyczne podawanie antybiotyków, jest powszechne, ale nie udowodniono, że przynosi korzyści. Praktyka ta rozpoczęła się w 1978 r. jako środek zapobiegający zanieczyszczeniu bakteryjnemu końcówki cewnika używanego do przenoszenia zarodków do macicy.2 Chociaż późniejsze badania wykazały, że skażenie bakteryjne cewników transferowych miało negatywny wpływ na wyniki cyklu IVF,3,4 nowsze, solidne randomizowane badanie kontrolowane mające na celu wykrywanie wskaźników zanieczyszczenia końcówki cewnika wykazało zmniejszenie zanieczyszczenia przy rutynowym podawaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym ale nie ma różnicy w klinicznym odsetku ciąż.5 Biorąc pod uwagę ograniczone dowody korzyści i rzeczywiste ryzyko poddania pacjentów niepotrzebnemu leczeniu, należy ustalić, czy profilaktyczne antybiotyki faktycznie poprawiają wynik zapłodnienia in vitro, który ma największe znaczenie dla par: ciążę.

Celem tego badania jest określenie wpływu wstrzymania rutynowej profilaktycznej antybiotykoterapii podczas zapłodnienia in vitro na odsetek ciąż klinicznych. Hipoteza badaczy jest taka, że ​​wstrzymanie profilaktyki antybiotykowej nie będzie gorsze od rutynowego podawania.

Dodatkowo badacze proponują przeprowadzenie mniejszego badania eksploracyjnego w tej populacji pierwszych 30 włączonych kobiet (po 15 w każdym ramieniu) w celu oceny mikrobiomu pochwy i ludzkiego wiromu uzyskanego z wymazu z pochwy. Istniejące badania są ograniczone i sprzeczne, jeśli chodzi o wpływ mikrobiomu na wyniki cyklu IVF. Byłoby to pierwsze badanie oceniające zmiany w mikrobiomie pochwy w całym cyklu IVF w odpowiedzi na leki i ponadfizjologiczne poziomy hormonów, a także pierwsze oceniające ludzki wirom w tej populacji pacjentów.8 Badacze zbadaliby różnice w obrębie grup i między grupami oraz ocenili potencjalny wpływ i powiązanie wyników klinicznych pacjentów narażonych na profilaktyczną azytromycynę i tych, którzy nie są. Optymalizacja mikrobiomu pochwy może służyć jako potencjalny cel terapii, aby pomóc w zwiększeniu wskaźników powodzenia IVF w przyszłości z celem pełnego, żywego porodu. Oceniane będą również próbki partnerów płci męskiej.

Aby przetestować hipotezę, badacze przeprowadzą randomizowaną, kontrolowaną próbę równoważności i będą dążyć do następujących konkretnych celów:

Cel szczegółowy 1: Określenie wpływu wstrzymania profilaktycznego podania antybiotyku na odsetek ciąż klinicznych (określanych jako pęcherzyk ciążowy z biegunem płodu i czynnością serca w badaniu ultrasonograficznym).

Badacze stawiają hipotezę, że wstrzymanie profilaktycznego podawania antybiotyków przed transferem zarodka nie będzie gorsze (różnica bezwzględna ≤15%) od rutynowej profilaktyki pod względem wskaźników ciąż klinicznych.

Cel szczegółowy 2: Ocena wpływu profilaktycznego podawania antybiotyków na odsetek poronień (utrata ciąży przypadająca na ciążę kliniczną) przed 20. tygodniem.

Hipotezą roboczą jest to, że wskaźniki poronień będą takie same w obu grupach.

Cel szczegółowy 3: Określenie wpływu braku profilaktycznego podania antybiotyku na rozwój zarodka.

Badacze postawili hipotezę, że rozwój zarodka, oceniany na podstawie współczynnika zapłodnienia (liczba zarodków z dwoma przedjądrzami na dojrzały oocyt), współczynnika konwersji blastocysty (liczba zarodków w 5 dniu z zarodków z dwoma przedjądrzami) i wskaźnika wykorzystania blastocysty (liczba zarodków w 5 dniu przeniesione lub zamrożone zarodki z dwoma przedjądrzami) będą równoważne w obu grupach.

Cel szczegółowy 4: Określenie wpływu profilaktycznej antybiotykoterapii lub zaniechania profilaktyki na mikrobiom pochwy i endometrium.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​azytromycyna wpłynie na mikrobiom pochwy. Ponadto oczekuje się zmian w całym cyklu IVF, które mogą być związane z punktami końcowymi cyklu.

Cel szczegółowy 5: Ocena wpływu klinicznego ludzkiego wiromu na wyniki IVF.

Badacze stawiają hipotezę, że istnienie subklinicznych wirusów eukariotycznych będzie związane z negatywnymi wynikami cyklu IVF.

Wpływ: Badacze spodziewają się określić kliniczny wpływ wstrzymania profilaktyki antybiotykowej przed transferem zarodka, mierzony za pomocą markerów udanego cyklu IVF. Ponieważ zakłada się, że wstrzymywanie profilaktyki nie będzie gorsze od rutynowego podawania antybiotyków, oczekuje się, że wyniki te będą miały pozytywny wpływ kliniczny, zmniejszając niepotrzebną ekspozycję na antybiotyki o szerokim spektrum działania i potencjalnie powodując zmianę paradygmatu w protokołach IVF.

Zbliżać się:

Będzie to prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie non-inferiority, w którym 178 par otrzyma profilaktyczne antybiotyki w ramach standardowej opieki (kontrola), a 178 nie otrzyma profilaktycznych antybiotyków (badanie eksperymentalne). Pierwszorzędowym wynikiem jest kliniczny odsetek ciąż. Pierwsze 50 zapisanych kobiet przechodzących pierwszy cykl zostanie również włączonych do pilotażowego badania mikrobiomu i wiromu, jak opisano powyżej. Oczekiwanym głównym rezultatem jest to, że wstrzymanie profilaktycznej antybiotykoterapii nie będzie gorsze od profilaktyki antybiotykowej pod względem wskaźnika ciąż klinicznych z akceptowalnym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Drugorzędne wyniki obejmują wskaźnik samoistnych poronień i rozwój zarodka mierzony wskaźnikiem zapłodnienia, współczynnikiem konwersji blastocyst, wskaźnikiem wykorzystania blastocyst i wskaźnikiem żywych urodzeń. Rekrutowane będą pary z partnerką w wieku 18-43 lat przechodzące nowy cykl IVF. Pary zostaną wykluczone z rekrutacji, jeśli mają jakiekolwiek przeciwwskazania do antybiotykoterapii, nie zamierzają poddać się transferowi zarodków (pacjentki z zachowaniem płodności i dawcy oocytów), wymagają zastosowania przedłużonej antybiotykoterapii w momencie pobrania komórek jajowych, są już na antybiotykach z jakiegokolwiek powodu (tj. infekcja górnych dróg oddechowych itp.), niedawno przebyła infekcję miednicy mniejszej lub planuje inseminację ograniczoną (zapłodnienie ograniczonej liczby pobranych komórek jajowych). Pary zostaną uwzględnione w badaniu tylko raz. Pierwszorzędowym wynikiem jest kliniczny odsetek ciąż. Drugorzędowe wyniki obejmują wskaźnik samoistnych poronień i rozwój zarodka mierzony wskaźnikiem zapłodnienia, współczynnikiem konwersji blastocyst i wskaźnikiem wykorzystania blastocyst oraz wskaźnikiem urodzeń żywych.

Pary przechodzące przez nowe cykle IVF zostaną zidentyfikowane, a ich wykresy przejrzane w celu oceny, czy kwalifikują się do włączenia. Z parami, które spełniają kryteria włączenia, skontaktuje się telefonicznie wyszkolony koordynator badania i zaproponuje rejestrację. Ci, którzy wyrażą zainteresowanie, będą mieli czas na podpisanie zgody dla obojga partnerów. Pary zostaną wylosowane po otrzymaniu podpisanej zgody. Randomizacja do antybiotyków profilaktycznych lub brak antybiotyków zostanie przeprowadzona w sposób randomizowany blokowo na numer cyklu za pomocą komputerowego generatora liczb losowych w stosunku 1: 1. Pary przydzielone losowo do grupy otrzymującej antybiotyk otrzymają wyżej podany aktualny schemat w dniu rozpoczęcia stosowania gonadotropin. Parom losowo przydzielonym do grupy nieleczonej antybiotykami nie zostanie przepisana profilaktyczna antybiotykoterapia doustna. Pary, które wyrażą zgodę na udział, otrzymają na swoich kartach zaznaczenie udziału w badaniu. Odpowiednia pielęgniarka danej pary otrzyma wiadomość, która pozostanie częścią elektronicznej dokumentacji medycznej dotyczącej przydziału pacjenta do grupy terapeutycznej, aby mogła odpowiednio przepisać antybiotyki. Embriolodzy będą ślepi na przydział pacjentów do grup terapeutycznych.

Oczekiwanym rezultatem jest to, że odsetek ciąż klinicznych nie będzie gorszy bez stosowania rutynowej profilaktyki antybiotykowej.