Antibiotici profilattici prima del trasferimento di embrioni (PAPET): RCT (PAPET)

Nel 2015 negli Stati Uniti sono stati avviati oltre 200.000 cicli di fecondazione in vitro (IVF),1 consentendo a migliaia di coppie infertili di mettere su famiglia. Sebbene la maggior parte dei passaggi nei protocolli di fecondazione in vitro si basi su prove evidenti, uno, la somministrazione profilattica di antibiotici, è comune ma non è dimostrato che produca benefici. Questa pratica è iniziata nel 1978 come mezzo per prevenire la contaminazione batterica della punta del catetere utilizzato per trasferire gli embrioni nell'utero.2 Sebbene studi successivi abbiano dimostrato che la contaminazione batterica dei cateteri di trasferimento ha avuto un impatto negativo sugli esiti del ciclo di fecondazione in vitro,3,4 uno studio controllato randomizzato più recente, robusto, alimentato per rilevare i tassi di contaminazione della punta del catetere, ha rilevato una diminuzione della contaminazione con la somministrazione di routine di amoxicillina-clavulanato ma nessuna differenza nel tasso di gravidanza clinica.5 Date le limitate prove di beneficio e il vero rischio di sottoporre i pazienti a trattamenti non necessari, è necessario determinare se gli antibiotici profilattici migliorano effettivamente l'esito della fecondazione in vitro che conta di più per le coppie: la gravidanza.

L'obiettivo di questo studio è determinare l'impatto sul tasso di gravidanza clinica della sospensione della terapia antibiotica profilattica di routine durante la fecondazione in vitro. L'ipotesi dei ricercatori è che la sospensione della profilassi antibiotica non sarà inferiore alla somministrazione di routine.

Inoltre, i ricercatori propongono di condurre uno studio esplorativo più piccolo in questa popolazione delle prime 30 donne arruolate (15 in ciascun braccio) per valutare il microbioma vaginale e il viroma umano ottenuti mediante tampone vaginale. Gli studi esistenti sono limitati e contrastanti per quanto riguarda l'influenza del microbioma sugli esiti del ciclo di fecondazione in vitro. Questo sarebbe il primo studio a valutare le alterazioni del microbioma vaginale durante il ciclo di fecondazione in vitro in risposta a farmaci e livelli ormonali soprafisiologici e il primo a valutare il viroma umano in questa popolazione di pazienti.8 I ricercatori esaminerebbero le differenze all'interno e tra i gruppi e valuterebbero il potenziale impatto e gli esiti clinici dell'associazione di quei pazienti esposti all'azitromicina profilattica e di quelli che non lo sono. L'ottimizzazione del microbioma vaginale potrebbe servire come potenziale bersaglio per la terapia per aiutare ad aumentare i tassi di successo della fecondazione in vitro in futuro con l'obiettivo di un parto vivo a termine. Saranno valutati anche campioni per partner maschili.

Per verificare l'ipotesi, gli investigatori condurranno uno studio di non inferiorità controllato randomizzato e perseguiranno i seguenti obiettivi specifici:

Obiettivo specifico 1: Determinare l'effetto della sospensione della somministrazione profilattica di antibiotici sul tasso di gravidanza clinica (definito come un sacco gestazionale, con polo fetale e attività cardiaca, all'ecografia).

I ricercatori ipotizzano che la sospensione della profilassi antibiotica prima del trasferimento dell'embrione non sarà inferiore (differenza assoluta ≤15%) alla profilassi di routine in termini di tassi di gravidanza clinica.

Obiettivo specifico 2: valutare l'impatto della somministrazione profilattica di antibiotici sul tasso di aborto spontaneo (perdita di gravidanza per gravidanza clinica) prima delle 20 settimane.

L'ipotesi di lavoro è che i tassi di aborto spontaneo saranno equivalenti tra i due gruppi.

Obiettivo specifico 3: Determinare l'effetto della mancata somministrazione profilattica di antibiotici sullo sviluppo dell'embrione.

I ricercatori ipotizzano che lo sviluppo dell'embrione, valutato dal tasso di fecondazione (numero di embrioni a due pronuclei per ovocita maturo), tasso di conversione della blastocisti (numero di embrioni al giorno 5 da embrioni a due pronuclei) e tasso di utilizzo della blastocisti (numero di embrioni al giorno 5 trasferiti o congelati per embrioni a due pronuclei) saranno equivalenti tra i due gruppi.

Obiettivo specifico 4: determinare l'impatto della profilassi antibiotica o della sospensione della profilassi sul microbioma vaginale ed endometriale.

L'ipotesi dei ricercatori è che l'azitromicina avrà un impatto sul microbioma vaginale. Inoltre, si prevede di vedere cambiamenti durante il ciclo di fecondazione in vitro che potrebbero essere associati agli endpoint dei risultati del ciclo.

Obiettivo specifico 5: valutare le implicazioni cliniche del viroma umano sugli esiti della fecondazione in vitro.

I ricercatori ipotizzano che l'esistenza di virus eucariotici subclinici sarà associata a esiti negativi del ciclo di fecondazione in vitro.

Impatto: i ricercatori si aspettano di definire l'impatto clinico della sospensione della profilassi antibiotica prima del trasferimento dell'embrione misurato dai marcatori di un ciclo di fecondazione in vitro riuscito. Poiché l'ipotesi è che la sospensione della profilassi non sarà inferiore alla somministrazione di antibiotici di routine, si prevede che questi risultati abbiano un impatto clinico positivo riducendo l'esposizione non necessaria agli antibiotici ad ampio spettro e creando potenzialmente un cambio di paradigma nei protocolli di fecondazione in vitro.

Approccio:

Questo sarà uno studio prospettico randomizzato controllato di non inferiorità in cui 178 coppie riceveranno gli antibiotici profilattici standard di cura (controllo) e 178 non riceveranno antibiotici profilattici (sperimentale). L'outcome primario è il tasso di gravidanza clinica. Le prime 50 donne arruolate durante il loro primo ciclo saranno anche arruolate nello studio pilota sul microbioma e sul viroma come descritto sopra. L'esito primario atteso è che la sospensione della profilassi antibiotica sarà non inferiore alla profilassi antibiotica in termini di tasso di gravidanza clinica con un margine di non inferiorità accettabile del 15%. Gli esiti secondari includono il tasso di aborto spontaneo e lo sviluppo dell'embrione misurati dal tasso di fecondazione, dal tasso di conversione della blastocisti, dal tasso di utilizzo della blastocisti e dal tasso di nati vivi. Saranno reclutate coppie con una partner di età compresa tra 18 e 43 anni che sta attraversando un nuovo ciclo di fecondazione in vitro. Le coppie saranno escluse dall'arruolamento se hanno controindicazioni al trattamento antibiotico, non intendono sottoporsi a trasferimento di embrioni (pazienti con conservazione della fertilità e donatrici di ovociti), richiedono l'uso di una copertura antibiotica estesa al momento del prelievo degli ovociti, sono già sotto antibiotici per qualsiasi motivo (ad es.: infezione delle vie respiratorie superiori, ecc.), hanno una storia recente di infezione pelvica o stanno pianificando un'inseminazione limitata (inseminando un numero limitato di ovuli recuperati). Le coppie saranno incluse nello studio solo una volta. L'outcome primario è il tasso di gravidanza clinica. Gli esiti secondari includono il tasso di aborto spontaneo e lo sviluppo dell'embrione misurati dal tasso di fecondazione, dal tasso di conversione della blastocisti e dal tasso di utilizzo della blastocisti e dal tasso di nati vivi.

Le coppie che stanno attraversando nuovi cicli di fecondazione in vitro saranno identificate e le loro cartelle riesaminate per valutare l'idoneità all'inclusione. Le coppie che soddisfano i criteri di inclusione saranno quindi contattate telefonicamente da un coordinatore dello studio qualificato e offerto l'iscrizione. Coloro che manifestano interesse avranno un tempo concordato per la firma del consenso da parte di entrambi i partner. Le coppie saranno randomizzate dopo aver ricevuto il consenso firmato. La randomizzazione agli antibiotici profilattici o a nessun antibiotico verrà eseguita in modo randomizzato a blocchi per numero di cicli tramite un generatore di numeri casuali del computer in un rapporto 1: 1. Le coppie randomizzate al gruppo antibiotico riceveranno il regime attuale sopra indicato il giorno dell'inizio della gonadotropina. Alle coppie randomizzate nel gruppo senza trattamento antibiotico non verrà prescritta la profilassi antibiotica orale. Le coppie che accettano di partecipare avranno i loro grafici contrassegnati indicando la partecipazione allo studio. Il rispettivo infermiere della coppia riceverà un messaggio che rimarrà parte della cartella clinica elettronica riguardante l'assegnazione del gruppo di trattamento del paziente in modo che possano prescrivere gli antibiotici in modo appropriato. Gli embriologi saranno all'oscuro dell'allocazione del gruppo di trattamento del paziente.

Il risultato atteso è che il tasso di gravidanza clinica sarà non inferiore senza l'uso della profilassi antibiotica di routine.