Profylaktická antibiotika před přenosem embrya (PAPET): RCT (PAPET)

V roce 2015 bylo ve Spojených státech zahájeno více než 200 000 cyklů oplodnění in vitro (IVF),1 což umožnilo tisícům neplodných párů založit rodiny. Ačkoli většina kroků v protokolech IVF je založena na silných důkazech, jeden, profylaktické podávání antibiotik, je běžné, ale není prokázáno, že přináší přínos. Tato praxe začala v roce 1978 jako prostředek k prevenci bakteriální kontaminace špičky katétru používaného k přenosu embryí do dělohy.2 Ačkoli následné studie ukázaly, že bakteriální kontaminace přenosových katétrů měla negativní dopad na výsledky IVF cyklu,3,4 novější, robustní randomizovaná kontrolovaná studie zaměřená na detekci míry kontaminace špiček katétru zaznamenala pokles kontaminace při rutinním podávání amoxicilinu-klavulanátu ale žádný rozdíl v klinické míře těhotenství.5 Vzhledem k omezeným důkazům o prospěchu a skutečnému riziku vystavení pacientů zbytečné léčbě je třeba určit, zda profylaktická antibiotika skutečně zlepšují výsledek IVF, který je pro páry nejdůležitější: těhotenství.

Cílem této studie je zjistit dopad na klinickou míru těhotenství vysazení rutinní profylaktické antibiotické terapie během IVF. Hypotézou vyšetřovatelů je, že odepření antibiotické profylaxe nebude horší než rutinní podávání.

Kromě toho výzkumníci navrhují provést menší průzkumnou studii na této populaci prvních 30 zařazených žen (15 v každé paži), aby vyhodnotili vaginální mikrobiom a lidský virom získaný vaginálním výtěrem. Stávající studie jsou omezené a rozporuplné, pokud jde o vliv mikrobiomu na výsledky cyklu IVF. Jednalo by se o první studii, která by hodnotila změny ve vaginálním mikrobiomu v průběhu IVF cyklu v reakci na léky a hladiny suprafyziologických hormonů, a první, která by hodnotila lidský virom u této populace pacientů.8 Výzkumníci by zkoumali rozdíly v rámci a mezi skupinami a hodnotili potenciální dopad a asociační klinické výsledky těch pacientů, kteří byli vystaveni profylaktickému azithromycinu, a těch, kteří tomu tak nejsou. Optimalizace vaginálního mikrobiomu by mohla sloužit jako potenciální cíl terapie, která by v budoucnu pomohla zvýšit míru úspěšnosti IVF s cílem donošeného živého porodu. Vyhodnoceny budou i vzorky pro mužské partnery.

Za účelem ověření hypotézy provedou vyšetřovatelé randomizovanou kontrolovanou studii noninferiority a sledují následující konkrétní cíle:

Specifický cíl 1: Stanovit účinek odepření profylaktického podávání antibiotik na klinickou míru těhotenství (definované jako gestační váček, s fetálním pólem a srdeční aktivitou, na ultrazvuku).

Vyšetřovatelé předpokládají, že vysazení profylaktických antibiotik před přenosem embrya nebude horší (absolutní rozdíl ≤ 15 %) než rutinní profylaxe, pokud jde o míru klinického těhotenství.

Specifický cíl 2: Zhodnotit dopad profylaktického podávání antibiotik na míru potratů (ztráta těhotenství na klinické těhotenství) před 20. týdnem.

Pracovní hypotéza je, že míra potratů bude mezi těmito dvěma skupinami stejná.

Specifický cíl 3: Stanovit účinek neprofylaktického podávání antibiotik na vývoj embrya.

Vyšetřovatelé předpokládají, že vývoj embryí, hodnocený podle míry oplodnění (počet embryí se dvěma pronukley na zralý oocyt), míry konverze blastocyst (počet embryí 5. dne z embryí se dvěma pronuklemi) a míry využití blastocyst (počet embryí 5. dne přenesené nebo zmrazené na embrya se dvěma jádry) bude mezi těmito dvěma skupinami ekvivalentní.

Specifický cíl 4: Stanovit dopad profylaktických antibiotik nebo zadržování profylaxe na vaginální a endometriální mikrobiom.

Hypotézou vyšetřovatelů je, že azithromycin ovlivní vaginální mikrobiom. Kromě toho se očekává, že v průběhu cyklu IVF dojde ke změnám, které mohou souviset s konečnými výsledky cyklu.

Specifický cíl 5: Vyhodnotit klinické důsledky lidského viromu na výsledky IVF.

Výzkumníci předpokládají, že existence subklinických eukaryotických virů bude spojena s negativními výsledky IVF cyklu.

Dopad: Vyšetřovatelé očekávají, že budou definovat klinický dopad odepření antibiotické profylaxe před embryotransferem, měřený pomocí markerů úspěšného cyklu IVF. Vzhledem k tomu, že hypotéza je, že zadržování profylaxe nebude horší než rutinní podávání antibiotik, očekává se, že tyto výsledky budou mít pozitivní klinický dopad snížením zbytečné širokospektrální expozice antibiotikům a potenciálně vytvoří změnu paradigmatu v protokolech IVF.

Přístup:

Půjde o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii non-inferiority, ve které 178 párů dostane standardní péči profylaktická antibiotika (kontrola) a 178 nebude dostávat profylaktická antibiotika (experimentální). Primárním výsledkem je klinická míra těhotenství. Prvních 50 přihlášených žen podstupujících svůj první cyklus bude také zařazeno do pilotní studie mikrobiomu a viromu, jak je popsáno výše. Očekávaným primárním výsledkem je, že vysazení profylaktických antibiotik nebude horší než antibiotická profylaxe z hlediska klinické míry těhotenství s přijatelnou hranicí non-inferiority 15 %. Sekundární výsledky zahrnují míru spontánních potratů a vývoj embrya měřený mírou oplodnění, mírou konverze blastocyst, mírou využití blastocyst a mírou porodnosti. Budou přijaty páry s partnerkou ve věku 18–43 let, které procházejí novým cyklem IVF. Páry budou vyloučeny ze zápisu, pokud mají jakékoli kontraindikace k léčbě antibiotiky, nemají v úmyslu podstoupit embryotransfer (pacientky k zachování plodnosti a dárkyně oocytů), vyžadují použití rozšířeného antibiotického krytí v době odběru vajíček, již z jakéhokoli důvodu užívají antibiotika (tj. infekce horních cest dýchacích atd.), mají nedávnou infekci pánve nebo plánují omezenou inseminaci (inseminaci omezeného počtu získaných vajíček). Páry budou do studie zařazeny pouze jednou. Primárním výsledkem je klinická míra těhotenství. Sekundární výsledky zahrnují míru spontánních potratů a vývoj embrya, jak se měří rychlostí oplodnění, mírou konverze blastocyst a mírou využití blastocyst a mírou porodnosti.

Páry, které procházejí čerstvými cykly IVF, budou identifikovány a jejich grafy budou přezkoumány za účelem posouzení způsobilosti pro zařazení. Páry, které splňují kritéria pro zařazení, budou poté telefonicky kontaktovány vyškoleným studijním koordinátorem a bude jim nabídnut zápis. Zájemci, kteří projeví zájem, budou mít domluvený čas k podpisu souhlasu za oba partnery. Páry budou náhodně vybrány po obdržení podepsaného souhlasu. Randomizace na profylaktická antibiotika nebo žádná antibiotika bude provedena blokově náhodným způsobem na číslo cyklu pomocí počítačového generátoru náhodných čísel v poměru 1:1. Páry randomizované do skupiny antibiotik dostanou výše uvedený aktuální režim v den zahájení léčby gonadotropiny. Párům randomizovaným do skupiny bez antibiotik nebude předepsána perorální antibiotická profylaxe. Páry, které souhlasí s účastí, budou mít své tabulky označeny označujícími účast ve studii. Příslušná sestra páru obdrží zprávu, která zůstane součástí elektronického lékařského záznamu o přidělení léčebných skupin pacientů, aby mohla vhodně předepsat antibiotika. Embryologové budou zaslepeni, pokud jde o rozdělení do léčebných skupin pacientů.

Očekávaným výsledkem je, že bez použití rutinní antibiotické profylaxe bude míra klinického těhotenství non-inferiorní.